Για περισσότερες πληροφορίες (στα αγγλικά) επισκεφθείτε: http://www.thetruthabouttb.org/

Δημήτριος Παπαβέντσης, Ευάγγελος Βογιατζάκης, Μικροβιολογικό Εργαστήριο – Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων , ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία»

Καθώς τα διεθνή ταξίδια συνεχώς αυξάνονται, ανησυχία προκάλεσαν στις υγειονομικές αρχές, στους ταξιδιώτες, στις αεροπορικές εταιρείες και στα μέσα μαζικής ενημέρωσης η αναφορά περιπτώσεων πιθανής μετάδοσης φυματίωσης κατά τη διάρκεια της πτήσης, η αυξανόμενη επίπτωση της πολυανθεκτικής (MDR-TB) φυματίωσης και η εμφάνιση της εκτεταμένα ανθεκτικής (XDR-TB) φυματίωσης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μετάδοση του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης (σύμπλεγμα Μ. tuberculosis) μπορεί να συμβεί στη διάρκεια μεγάλων πτήσεων (> 8ώρες) από επιβάτη ή μέλος του πληρώματος με πνευμονική ή λαρυγγική φυματίωση σε άλλους επιβάτες ή στο πλήρωμα. Ωστόσο, δεν έχει προσδιοριστεί κλινικά ή εργαστηριακά καμία περίπτωση φυματίωσης, η οποία να σχετίζεται με  ταξίδι σε αεροπλάνο [1].

Κατά την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας εντοπίστηκε περιορισμένος αριθμός περιστατικών,  όπου υπήρχαν  ενδείξεις για τη μετάδοση της φυματίωσης κατά τη διάρκεια της πτήσης. Επιπλέον, δεν υπήρχαν επαρκή στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της διαδικασίας της ανίχνευσης των επαφών [2].

Πριν την πτήση [3]

Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη μεταδοτική πνευμονική φυματίωση καλό θα ήταν να αποφεύγουν τα αεροπορικά ταξίδια. Εάν ένας ασθενής με ενεργό πνευμονική φυματίωση δεν γίνεται να αποφύγει το ταξίδι, συστήνεται να το αναβάλει μέχρι να ολοκληρώσει δύο εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής. Εάν δεν είναι δυνατόν να καθυστερήσει δύο εβδομάδες, τότε θα πρέπει να συμφωνηθεί ένα πρωτόκολλο ταξιδιού μεταξύ του ασθενούς, της τοπικής αρχής δημόσιας υγείας (ομάδα δημόσιας υγείας) και της αεροπορικής εταιρείας. Ο ασθενής θα πρέπει να καλύπτει τη μύτη και το στόμα κατά το βήχα, να χρησιμοποιεί μάσκα και να απομονώνεται κατά τη διάρκεια του ταξιδιού. Ο κίνδυνος μόλυνσης για τους επιβάτες με MDR-TB  και XDR-TB φυματίωση θα πρέπει να αξιολογείται  βάσει των εθνικών  κατευθυντήριων οδηγιών.

Κατά τη διάρκεια της πτήσης [3]

Εάν ένας επιβάτης είναι ύποπτος για τη μετάδοση φυματίωσης, συστήνεται να απομονωθεί, να μεταφερθεί σε θέση χωριστά από τους άλλους ταξιδιώτες (αν είναι δυνατόν) και να εφοδιαστεί με μάσκα και επαρκή ποσότητα από χαρτομάντηλα. Οι αεροσυνοδοί θα πρέπει να ακολουθούν τις κατευθυντήριες οδηγίες της International Air Travel Association (IATA) για τον έλεγχο των λοιμωδών νοσημάτων και αν είναι εφικτό να συλλέγουν τις κάρτες εντοπισμού των επιβατών για τη διευκόλυνση της ανίχνευσης των επαφών, εάν χρειαστεί να γίνει.

Ανίχνευση επαφών

Η ανίχνευση των επαφών θα πρέπει να γίνει εάν το κρούσμα μεταδοτικής πνευμονικής φυματίωσης είναι επιβεβαιωμένο ΚΑΙ υπάρχει ένδειξη μετάδοσης σε άλλες επαφές του ΚΑΙ η διάρκεια του ταξιδιού είναι μεγαλύτερη από οκτώ ώρες ΚΑΙ το χρονικό διάστημα μεταξύ της πτήσης και της διάγνωσης δεν είναι μεγαλύτερο από τρεις μήνες [3]. Η ανίχνευση των επαφών συνιστάται στους επιβάτες που κάθονται στην ίδια σειρά, δύο σειρές μπροστά και δύο σειρές πίσω από το επιβεβαιωμένο κρούσμα [1]. Επειδή η έκθεση του πληρώματος είναι μικρότερη, το πλήρωμα θα πρέπει να αξιολογείται από την ιατρική υπηρεσία της αεροπορικής εταιρείας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ασθενείς με πολυανθεκτική (MDR-TB) ή εκτεταμένα ανθεκτική (XDR-TB) φυματίωση είναι πιο μολυσματικοί από ό τι οι ασθενείς με ευαίσθητη φυματίωση [3].

Βιβλιογραφικές αναφορές

1. WHO. Tuberculosis and air travel: Guidelines for prevention and control. 3^rd edition.2008. Στο : http://www.who.int/tb/publications/2008/978924154 7505/en/ [Προσπέλαση 18/10/2011]
2. Abubakar I. Tuberculosis and air travel: a systematic review and analysis of policy. Lancet Infect Dis 2010;10:176-83.
3. ECDC. Risk assessment guidelines for diseases transmitted on aircraft (RAGIDA). Part 2: Operational guidelines Second edition. 2010. Στο: http://www.ecdc. europa.eu/en/publications/Publications/Forms/ [Προσπέλαση 18/10/2011]

Η ανασκόπηση των τελευταίων δεδομένων που αφορούν στη θεραπεία της φυματίωσης αναδεικνύει τρεις σημαντικές μεταβολές σε σχέση με το παρελθόν: 1)Η ευθύνη της επιτυχίας και ολοκλήρωσης της αγωγής ανήκει στο θεράποντα ιατρό και στο υγειονομικό σύστημα[1 ]. Η τακτική αυτή συνοδεύεται από σημαντική βελτίωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας, τόσο  στη μείωση των υποτροπών, όσο και στη μείωση της ανάπτυξης ανθεκτικότητας στα αντιφυματικά φάρμακα. 2) Η διαλείπουσα χορήγηση των αντιφυματικών φαρμάκων γίνεται περισσότερο αποδεκτή με τη βασική προϋπόθεση της επιβλεπόμενης λήψης των αντιφυματικών φαρμάκων. Οι ανωτέρω δύο μεταβολές εκφράζονται απόλυτα με την εφαρμογή της Στρατηγικής της Άμεσα Επιβλεπόμενης Θεραπείας της Φυματίωσης. 3) Η διάρκεια της θεραπείας επεκτείνεται σε ορισμένες περιπτώσεις,  προκειμένου να αποφευχθούν οιαποτυχίες και υποτροπές της νόσου.

Η επιστημονική βάση της βραχυχρόνιας θεραπείας στηρίζεται σε ορισμένα βιολογικά χαρακτηριστικά του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης (ΜΤΒ). Παρουσιάζει μεγάλο χρόνο αναπαραγωγής, που είναι κατά μέσο όρο 24 ώρες. Το χαρακτηριστικό αυτό ερμηνεύει μερικώς την αποτελεσματικότητα της εφ άπαξ και της διαλείπουσας λήψεως των φαρμάκων. Παρουσιάζει πρωτογενή ανθεκτικότητα στα αντιφυματικά φάρμακα, η μέση συχνότητα της οποίας είναι 1 στα 10[7] ΜΤΒ[2].  Η μη ορθολογική χορήγηση των φαρμάκων και η μη συμμόρφωση ως προς την αγωγή των ασθενών οδηγούν στην επικράτηση των ανθεκτικών στελεχών. Εργαστηριακές και κλινικές μελέτες  υποστηρίζουν ότι σε ασθενείς με φυματίωση πιθανό να υπάρχουν σε τέσσερεις τουλάχιστον πληθυσμοί MTB[3]: 1)Ταχέως αναπτυσσόμενα με ταχύ μεταβολισμό, που εντοπίζονται εξωκυτταρίως και ιδίως σε σπήλαια. 2) Βραδέως και διαλειπόντως αναπτυσσόμενα, που εντοπίζονται σε ασταθή τμήματα των βλαβών. 3) Με ικανότητα να επιζούν κάτω από σχετικά αναερόβιες και χαμηλού ΡΗ συνθήκες, που εντοπίζονται είτε σε φλεγμονώδεις βλάβες, είτε σε φαγολυσοσώματα μακροφάγων. 4) Πλήρως λαθροβιούντα  κάτω από αναερόβιες συνθήκες. Ο πρώτος υποπληθυσμός αριθμεί 10[8], ενώ οι επόμενοι δύο από 10[5] περίπου μυκοβακτηρίδια.

Στην πρώτη ομάδα των αντιφυματικών φαρμάκων εντάσσονται η ισονιαζίδη(Η), η ριφαμπυκίνη (R), η πυραζιναμίδη (Ζ) και η εθαβουτόλη (Ε). Η στρεπτομυκίνη (S) τείνει να εντάσσεται στα ενέσιμα της τρίτης ομάδας των αντιφυματικών φαρμάκων¹. Τα φάρμακα αυτά ασκούν τρεις κύριες δράσεις: 1) Βακτηριοκτόνο δράση, που ορίζεται η ικανότητά τους να σκοτώνουν γρήγορα τα ενεργώς αναπτυσσόμενα ΜΤΒ. Την ισχυρότερη δράση διαθέτει η ισονιαζίδη και ακολουθούν η  ριφαμπυκίνη και η στρεπτομυκίνη. 2) Αποστειρωτική δράση, που ορίζεται η ικανότητά τους να σκοτώνουν τα ενδοκυττάρια και ημι-λαθροβιούνταΜΤΒ. Τέτοια δράση διαθέτουν η ριφαμπυκίνη και η η πυραζιναμίδη . 3) Προληπτική δράση ανάπτυξης αντοχής. Την ισχυρότερη διαθέτει η Η και ακολουθούν κατά σειρά αποτελεσματικότητας τα R>S>E>Z[4].

Στην αντιφυματική αγωγή διακρίνουμε δύο φάσεις, την αρχική και τη συνεχιζόμενη. Η αρχική φάση, που διαρκεί 2-3 μήνες, αποσκοπεί στην ταχεία καταστροφή των πολυπληθών  ταχέως αναπτυσσόμενων ΜΤΒ (υποπληθυσμός Α), ενώ η συνεχιζόμενη φάση στην αποστείρωση, δηλαδή στην εκρίζωση όλων των ΜΤΒ και κυρίως των ενδοκυττάριων (υποπληθυσμοί Β,Γ). Τυχόν αποτυχία  καταστροφής του υποπληθυσμού Α οδηγεί σε θεραπευτική αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής. Τυχόν αποτυχία καταστροφής των υποπληθυσμών Β και Γ οδηγεί σε υποτροπή της νόσου.

Τα αποτελέσματα πολυάριθμων κλινικών μελετών καθόρισαν τη σημερινή τακτική της θεραπευτικής αντιμετώπισης των νέων περιπτώσεων πνευμονικής φυματίωσης με θετικά πτύελα. Η μικρότερη διάρκεια θεραπείας που απαιτείται είναι το εξάμηνο. Το συνιστώμενο από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO) και τη Διεθνή Ένωση κατά της Φυματίωσης και των Νόσων του Αναπνευστικού (IUΑTLD) πρότυπο φαρμακευτικό σχήμα απαρτίζεται από HRZE για δύο μήνες (αρχική φάση) και ακολουθείται από HR για άλλους τέσσερεις μήνες (συνεχιζόμενη φάση). Η χρήση της στρεπτομυκίνης συνιστάται μόνο εναλλακτικά, σε περιπτώσεις αδυναμίας χρήσεως της εθαβουτόλης [1,5]. Η σύσταση αυτή στηρίζεται στη σημαντική συχνότητα αντοχής του ΜΤΒ που παρατηρείται στη στρεπτομυκίνη λόγω της ευρείας χρήσεως του φαρμάκου κατά το παρελθόν και της ανάγκης παρεντερικής χορήγησής της.

Κατά το παρελθόν δοκιμάστηκε με επιτυχία το οκτάμηνο φαρμακευτικό σχήμα 2HRZE/6HE. Σύγχρονες κλινικές μελέτες κατέδειξαν σαφή κατωτερότητα ως προς την αποτελεσματικότητα του εν λόγω σχήματος έναντι του εξαμήνου σχήματος 2HRZE/4HR [6]. Γι αυτό και η WHO  συνιστά την απόσυρση του οκτάμηνου σχήματος¹.

Σε περιπτώσεις που είναι αδύνατη η χρήση της πυραζιναμίδης κατά την αρχική φάση, τότε η συνολική διάρκεια της θεραπείας πρέπει να ξεπερνά τους έξι μήνες. Τέτοια σχήματα είναι 2HRE/7HE και 2HRE/9HE [7]. Τα σχήματα αυτά δεν πρέπει να εφαρμόζονται σε χώρες με υψηλή συχνότητα αντοχής στην Η, μέσα στις οποίες συγκαταλέγεται και η χώρα μας.

Η χορήγηση της πυραζιναμίδη, πέραν του διμήνου, δε φαίνεται να προσφέρει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα ως προς τη θεραπευτική έκβαση [8]. Επίσης η συνέχιση χορήγησης της πυραζιναμίδης, πέραν του διμήνου συνοδεύεται από μεγαλύτερη ηπατοτοξικότητα [9] . Παρά ταύτα, σε περιπτώσεις εκτεταμένης πνευμονικής φυματίωσης με βραδεία αρνητικοποίηση η παράταση της χρήσεως της πυραζιναμίδης, πέραν του διμήνου, είναι ευρέως αποδεκτή παρά τη μη υιοθέτηση αυτής της τακτικής από την WHO.

Η παρουσία σπηλαίου αρχικά και θετικής καλλιέργειας πτυέλων δύο μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας και υποτροπής. Σ’ αυτές λοιπόν τις περιπτώσεις συνιστάται αύξηση του χρόνου της συνεχιζόμενης φάσης σε  επτά μήνες και του συνολικού χρόνου θεραπείας σε εννιά μήνες [10].

Θεραπευτικά σχήματα με χορήγηση των φαρμάκων τρεις φορές την εβδομάδα κατά τη συνεχιζόμενη φάση της θεραπείας, έχουν δοκιμασθεί και αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματικά με τα σχήματα καθημερινής λήψεως των φαρμάκων [11,12].  Επιφυλάξεις για την αποτελεσματικότητά τους διατηρούνται στις περιπτώσεις που υπάρχει σπήλαιο ή θετική καλλιέργεια πτυέλων δύο μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η WHO συνιστά το σχήμα 2HRZE/4H3R3 στις περιπτώσεις πνευμονικής φυματίωσης με θετικά ή/ και αρνητικά πτύελα [1]. Θα πρέπει να τονισθεί ότι απαραίτητη προϋπόθεση για την εφαρμογή σχημάτων διαλείπουσας χορήγησης των φαρμάκων είναι η άμεση επιβλεπόμενη λήψη τους. Ως γνωστό η τακτική αυτή δεν υφίσταται στην Ελλάδα.

Η who δεν προτείνει το σχήμα με χορήγηση των φαρμάκων δύο φορές την εβδομάδα (2HRZE/4H2R2) λόγω αυξημένου κινδύνου θεραπευτικής αποτυχίας και υποτροπής που το συνοδεύει.Επίσης, για τους ίδιους λόγους, στις HIV (+) θετικές περιπτώσεις πνευμονικής φυματίωσης με θετικά πτύελα καθώς επίσης και στις περιπτώσεις που βρίσκονται σε HIV περιβάλλον δε συνιστώνται θεραπευτικά σχήματα διαλείπουσας χορήγησης των φαρμάκων [1].

Βιβλιογραφία

1. World Health Organization (2010). Treatment of tuberculosis.Guidelines, 4th Edn. WHO/HTM/TB/2009.420
2. Mitchison DΑ (1979). Basic mechanisms of chemotherapy. Chest, 76:Suppl., 771–781
3. David HL (1970). Probability distribution of drug-resistant mutants in unselected populations of Mycobacterium tuberculosis. ApplMicrobiol, 20: 810–814
4. Mitchison DA (2005). The diagnosis and therapy of tuberculosis during the past 100 years. Am J RespirCrit Care Med, 171: 699–706
5. Κωνσταντίνου Κ και Παπαβασιλείου Α. Θεραπεία φυματίωσης. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και εμπειρική θεραπεία λοιμώξεων. ΚΕΕΛΠΝΟ, υπό έκδοση.
6. Jindani A, Nunn AJ, Enarson DA (2004). Two 8-month regimens ofchemotherapy for treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis: international multicentre randomized trial. Lancet, 364: 1244–1251
7. Combs DL, O’Brien RJ, Geiter L. USPHS tuberculosis short-course chemotherapy trial 21: effectiveness, toxicity and acceptability: the report of final results. Ann Intern Med,112: 397–406
8. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council (1991).Controlled trial of 2, 4 and 6 months of pyrazinamide in 6-month three-times-weekly regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid, rifampin and pyrazinamide. Results at 30 months. Am Rev Respir Dis, 143: 700–706
9. Chang KC, Leung CC, Yew WW, et al (2008). Hepatotoxicity of pyrazinamide: cohort and case–control analyses. Am J RespirCrit Care Med, 177: 1391–1396
10. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al (2003). AmericanThoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J RespirCrit Care Med,  167: 603–662
11. China tuberculosis control collaboration (1996). Results of directlyobserved short-course chemotherapy in 112,842 Chinese patientswith smear-positive tuberculosis. Lancet, 347: 358–362
12. Snider DE Jr, Graczyk J, Bek E, et al (1984). Supervised 6-monthtreatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis usingisoniazid, rifampin, and pyrazinamide with and withoutstreptomycin. Am Rev Respir Dis, 130: 1091–1094.

Εισαγωγή

Ο αγώνας για την καταπολέμηση της φυματίωσης παγκοσμίως αντιμετωπίζει στις μέρες μας μια τεράστια πρόκληση. Η διαρκώς αυξανόμενη ανθεκτικότητα και πολυανθεκτικότητα του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης στα αντιφυματικά φάρμακα καθιστούν τις προσπάθειες ελέγχου περισσότερο σύνθετες και απαιτητικές, προκειμένου να διαφυλαχθεί η δημόσια υγεία.

Ορολογία ανθεκτικότητας

Πρωτοπαθής ανθεκτικότητα (primaryresistance):

η αντοχή, η οποία εμφανίζεται σε ασθενείς οι οποίοι στο παρελθόν δεν είχαν λάβει αντιφυματική αγωγή.

Δευτεροπαθής ανθεκτικότητα ή επίκτητη ανθεκτικότητα (acquiredresistance): η αντοχή, η οποία εμφανίζεται σε ασθενείς με ιστορικό αντιφυματικής αγωγής.

Μονοανθεκτικότητα (Monoresistance): η αντοχή σε 1 από τα 4πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακακαι την στρεπτομυκίνη (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη, πυραζιναμίδη, στρεπτομυκίνη,)

Σύνθετη αντοχή: η αντοχή σε 2 ή περισσότερα αντιφυματικά φάρμακα, εκτός ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης μαζί.

Πολυανθεκτικότητα (MultiDrugResistance – MDR): η ταυτόχρονη ανθεκτικότητα τουλάχιστον  σε ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη  πιθανά όμως και σ’ άλλα αντιφυματικά φάρμακα. Η MDR διαχωρίζεται σε αυτή ανάμεσα σε νέες περιπτώσεις και σε αυτή σε περιπτώσεις με προηγηθείσα αγωγή.

Εκτεταμένη αντοχή (ExtensivelyDrugResistance – ΧDR): η ταυτόχρονη ανθεκτικότητα  σε ισονιαζίδη,  ριφαμπικίνη, κινολόνες και σ’ ένα από τα τρία ενέσιμα αντιφυματικά φάρμακα: αμικασίνη, καναμυκίνη, καπρεομυκίνη

Εικόνα 1

Επιδημιολογία

Υπολογίζεται ότι έχουν μολυνθεί 1900000000 άνθρωποι από το m.tuberculosis(Λανθάνουσα λοίμωξη) σ’ όλο το κόσμο(WHO2009).

Οι νέες περιπτώσεις φυματίωσης ήταν: 940.000 (WHO2009).Tο 2008 αναφέρθηκαν 440000 νέες περιπτώσεις MDR-TB , οι οποίες  αντιστοιχούν κατά μέσο όρο σε ποσοστό 3,6% από το  σύνολο των κρουσμάτων φυματίωσης παγκοσμίως και σε  ποσοστό 3,3%  στις νέες περιπτώσεις φυματίωσης. Κάθε χρόνο αναφέρονται περίπου 150000 θάνατοι από MDR-TB

Ο επιπολασμός της ανθεκτικότητας παρουσιάζεται σαφώς αυξημένος σε χώρες της πρώην Σοβιετικής Ένωσης και στην Κίνα. Αντίθετα, οι χώρες με το μικρότερο επιπολασμό MDR-TB είναι οι χώρες της Αμερικής, της δυτικής και κεντρικής Ευρώπης και της Αφρικής. Τα δεδομένα αυτά φαίνεται να σχετίζονται αναλογικά με την εφαρμογή εθνικού προγράμματος ελέγχου της φυματίωσης στην εκάστοτε χώρα [2,3].

Οι 27 χώρες με ποσοστό MDR-ΤΒ σε νέες περιπτώσεις >10% είναι:

Αιθιοπία, Αζερμπαϊζάν, Αρμενία, Βιετνάμ, Βουλγαρία, Γεωργία, Εσθονία, Μπαγκλαντές, Ινδία, Ινδονησία, Καζακστάν, Κίνα, Κονγκό, Κιργκιστάν, Λετονία, Λευκορωσία, Λιθουανία, Μιαμάρ, Μολδαβία, Νιγηρία, Νότια Αφρική, Ουκρανία, Ουζμπεκιστάν, Πακιστάν, Ρωσική Ομοσπονδία, Τατζικιστάν, Φιλιππίνες [4].

Η  MDR-TB και η XDR-TB  είναι υπαρκτό πρόβλημα στη χώρα μας, διαρκώς αυξανόμενο από το 1990, μετά την αθρόα είσοδο οικονομικών μεταναστών και πολιτικών προσφύγων από χώρες της Ανατολικής Ευρώπης  της Ασίας και της Αφρικής. Από τα στοιχεία του Εθνικού Κέντρου Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων, που σχεδόν ταυτίζονται με αυτά του Αντιφυματικού Τμήματος και της Μονάδας Πολυανθεκτικής Φυματίωσης του ΓΓΝΘΑ «ΣΩΤΗΡΙΑ», για το χρονικό διάστημα της τελευταίας 15ετίας (1995-2010) στο σύνολο των νέων περιπτώσεων φυματίωσης στους Έλληνες,  βρέθηκε ποσοστό κατά μέσο όρο MDR-TB  2,5%,  ενώ σε αλλοδαπούς ασθενείς το ποσοστό ήταν διπλάσιo(5%). Όσον αφορά την  XDR-TB την  τελευταία 5ετία, στο  αρχείο  του Αντιφυματικού Τμήματος  βρίσκουμε ίδιο αριθμό περιστατικών μεταξύ Ελλήνων  και αλλοδαπών ασθενών. Αυτό ερμηνεύεται από την αθρόα είσοδο και τη χορήγηση Ελληνικής υπηκοότητας σε ομογενείς από χώρες της πρώην Σοβιετικής Ένωσης τη τελευταία δεκαετία.

Πρόληψη και αντιμετώπιση MDR και XDR-TB

Επιγραμματικά αναφέρονται οι παθογενετικοί μηχανισμοί αντοχής στο m.tuberculosis: Σε μεμονωμένα μυκοβακτηρίδια, η αντοχή στα φάρμακα είναι αποτέλεσμα γενετικής μετάλλαξης. Αν και ο ρυθμός των μεμονωμένων μεταλλάξεων είναι σχετικά μικρός, οι ασθενείς με ενεργό φυματίωση έχουν ένα πολύ μεγάλο πληθυσμό μικροβίων. Επομένως, μπορεί να προκύψουν χιλιάδες μεταλλάξεις σ’ ένα φάρμακο. Εάν έχει προηγηθεί έκθεση σ’ ένα μόνο φάρμακο, τότε ο υποπληθυσμός των μυκοβακτηριδίων, τα οποία  είναι ανθεκτικά στο συγκεκριμένο φάρμακο, θα πολλαπλασιαστεί και θα κυριαρχήσει. Συμπερασματικά, στη θεραπεία της φυματίωσης θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται τουλάχιστον δύο φάρμακα, στα οποία το μυκοβακτηρίδιο είναι ευαίσθητο. Εάν ο ασθενής δε λάβει όλα τα φάρμακα που του έχει συνταγογραφήσει ο θεράπων ιατρός ή εάν ο θεράπων δε χορηγήσει την ενδεδειγμένη αγωγή, μπορεί να προκύψει ανθεκτικότητα στα φάρμακα. Στις αναπτυσσόμενες χώρες αυτό είναι αποτέλεσμα της έλλειψης ή της διακοπής της χορήγησης των απαιτούμενων φαρμάκων, καθώς και της χαμηλής ποιότητάς τους [5].

Οι ανθεκτικές και πολυανθεκτικές μορφές φυματίωσης, οι επιδημικές μορφές καθώς και η φυματίωση των ειδικών πληθυσμιακών ομάδων, πρέπει να επιτηρούνται κατά τρόπο που να είναι δυνατή η άμεση παρέμβαση και ο περιορισμός διασποράς του μυκοβακτηριδίου. Η νοσηλεία των πολυανθεκτικών μορφών πρέπει να γίνεται σε  ειδικές μονάδες στελεχωμένες από κατάλληλο νοσηλευτικό  προσωπικό και ειδικούς  ιατρούς στην αντιμετώπιση  της πολυανθεκτικής φυματίωσης.  Είναι γνωστό ότι η αλόγιστη χρήση δευτερευόντων αντιφυματικών φαρμάκων (που έχουν θέση μόνο στην αντιμετώπιση ανθεκτικής φυματίωσης) από μη ειδικά ιατρεία στην Ανατολική Ευρώπη και στις αναπτυσσόμενες χώρες έχει δημιουργήσει τεράστιο πρόβλημα με εμφάνιση εξαιρετικά ανθεκτικών, ουσιαστικά ανίατων μορφών φυματίωσης [6].

Σχεδόν όλοι ( σε ποσοστό >98% ) οι ασθενείς με  MDR και XDR-ΤΒ  της χώρας μας   αντιμετωπίζονται από το Αντιφυματικό Τμήμα του ΓΝΝΘΑ «ΣΩΤΗΡΙΑ». Το Αντιφυματικό Τμήμα αποτελείται από τη Μονάδα  Πολυανθετικής Φυματίωσης, που είναι η μοναδική στην Ελλάδα, και τα τακτικά εξωτερικά ιατρεία που χωρίζονται σε : 1)Ιατρεία, όπου παρακολουθούνται  ασθενείς,  που παίρνουν θεραπεία για φυματίωση και 2) Ιατρεία πρόληψης φυματίωσης.

Για τη σωστή αντιμετώπιση των MDR-TB και XDR-TB στην Ελλάδα θα πρέπει επιτέλους η χώρα μας να δεσμευτεί να εφαρμόσει άμεσα προγράμματα DOTS, όπως ορίζονται από  τη WHO. Με την υπάρχουσα οικονομική κρίση θα καταρρεύσει και το υπάρχον στοιχειώδες σύστημα   επιτήρησης και θεραπείας της φυματίωσης. Εξ’ άλλου τα χρήματα που απαιτούνται είναι λίγα και δεν είναι απαγορευτικά  στη σημερινή συγκυρία.

Θεραπευτική αποτυχία

Με τον όρο θεραπευτική αποτυχία εννοείται η παρουσία θετικών καλλιεργειών μετά τη συμπλήρωση 4 μηνών αντιφυματικής αγωγής. Η αιτιολογία της είναι πολυπαραγοντική και πολλές φορές οφείλεται σε συνδυασμό καταστάσεων. Συνοπτικά οι λόγοι της θεραπευτικής αποτυχίας ενδεχομένως  να οφείλονται σε: 1) μη συμμόρφωση του ασθενούς, 2) μη κατάλληλο θεραπευτικό σχήμα, 3) πρωτοπαθή ανθεκτικότητα του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης στα αντιφυματικά φάρμακα, 4) δυσαπορρόφηση των φαρμάκων, 5) αναμόλυνση μ’ ένα νέο στέλεχος.

Οι πάσχοντες από φυματίωση ανήκουν στην πλειοψηφία τους σε ιδιαίτερες κοινωνικές ομάδες, ς πρόκειται συχνά για ασθενείς αλκοολικούς, HIV οροθετικούς, άστεγους, χρήστες ναρκωτικών ουσιών, ηλικιωμένους που διαμένουν μόνοι τους ή έχοντες ψυχικές και νοητικές διαταραχές, γεγονός που καθιστά προβληματική την εφαρμογή της αντιφυματικής θεραπείας. Επίσης, ο ασθενής μπορεί να μην ακολουθεί σωστά τις ιατρικές οδηγίες για τη λήψη όλων των φαρμάκων, αλλά και των σωστών δόσεων, στο σωστό χρόνο. Αυτό συνήθως συμβαίνει μετά το αρχικό χρονικό διάστημα σωστής θεραπείας, οπότε ο ασθενής αισθάνεται τελείως καλά και θεωρεί σωστό ή να διακόψει τελείως τα φάρμακα, ή να τα παίρνει κατά διαστήματα, ή να παίρνει μόνο ένα από τα φάρμακα. Πολλές φορές με  πρωτοβουλία του ίδιου του ασθενούς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιφυματικών φαρμάκων έχουν ως αποτέλεσμα τη διακοπή ή μείωσή τους [7].

Θεραπεία

Τονίζεται ότι  η αντιμετώπιση  MDR και XDR μορφών φυματίωσης πρέπει να γίνεται σε ειδικές μονάδες από έμπειρους γιατρούς και νοσηλευτικό προσωπικό με κατάλληλη κτιριακή υποδομή.

Οι θεραπευτικοί χειρισμοί της ανθεκτικής φυματίωσης βασίζονται στα αποτελέσματα των δοκιμασιών, οι οποίοι  ελέγχουν in-vitro την ευαισθησία του μυκοβακτηριδίου, που έχει απομονωθεί, σε συγκεκριμένα αντιφυματικά φάρμακα. Η επιλογή της αγωγής καθορίζεται από τη φαρμακευτική αντίσταση, από το ποια φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν, από το αν ο ασθενής βρίσκεται υπό ιατρική παρακολούθηση και από τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Είναι γνωστό ότι τα αποτελέσματα από τις δοκιμασίες ευαισθησίας μπορεί να καθυστερήσουν σημαντικά (μερικές εβδομάδες έως και 2 μήνες) αν και τελευταία η ευαισθησία στην ισονιαζίδη και τη ριφαμπικίνη με μοριακές τεχνικές μας δίδεται με μεγάλη αξιοπιστία σε λίγες ώρες. Σε ορισμένες καταστάσεις, όταν η πιθανότητα ύπαρξης ανθεκτικότητας είναι μεγάλη επιβάλλεται η έναρξη θεραπευτικής αγωγής για ανθεκτική φυματίωση, πριν ολοκληρωθούν οι δοκιμασίες ευαισθησίας. Τέτοιες καταστάσεις αφορούν ασθενείς, στους οποίους η συνήθης αντιφυματική αγωγή φαίνεται να αποτυγχάνει (θετικές καλλιέργειες μετά από τέσσερεις μήνες θεραπείας), ασθενείς που έχουν λάβει αντιφυματική αγωγή στο παρελθόν, ασθενείς που αναφέρουν επαφή με άτομα με ανθεκτική φυματίωση και τέλος άτομα γεννημένα σε χώρες με ανθεκτική φυματίωση. Η αγωγή αυτή μπορεί να τροποποιηθεί μόλις τα αποτελέσματα από τις δοκιμασίες ελέγχου της ευαισθησίας είναι διαθέσιμα [8].

Στους ασθενείς με MDRTB θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον τέσσερα ή περισσότερα φάρμακα στα οποία είναι ευαίσθητο το στέλεχος που έχει απομονωθεί. Αρχίζουμε με τα διαθέσιμα αντιφυματικά φάρμακα πρώτης γραμμής και στη συνέχεια προσθέτουμε μία φθοριοκινολόνη ή κάποιο ενέσιμο φάρμακο.  Επιπλέον, πρέπει να χορηγούνται από το στόμα και άλλα  φάρμακα δεύτερης γραμμής, έτσι ώστε να δίδονται  συνολικά 4-6.

Αδρά, η θεραπευτική στρατηγική που ακολουθείται είναι η εξής:

1. Διαγράφουμε από το οπλοστάσιο μας  όλα τα φάρμακα με γνωστή ανθεκτικότητα
2. Θεωρούμε αμφίβολα όσα έχουν ήδη χορηγηθεί, τουλάχιστον μέχρι τον αναμενόμενο  έλεγχο ευαισθησίας
3. Ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας είναι η ενέσιμη καπρεομυκίνη ή αμικασίνη
4. Ψάχνουμε στα πρωτεύοντα για φάρμακα που το στέλεχος να παραμένει ευαίσθητο (αν υπάρχουν)
5. Αν δεν έχει χορηγηθεί, απαραίτητη είναι η κινολόνη (μοξιφλοξασίνη ή λεβοφλοξασίνη)
6. Από τα άλλα δευτερεύοντα, προτιμούμε κυρίως την εθειοναμίδη, κυκλοσερίνη και το PAS
7. Εναλλακτικά και σε απελπιστικές καταστάσεις χορηγούνται: λινεζολίδη, κλοφαζιμίνη, ιμιπενέμη, θειοριδαζίνη, αμοξυκιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ, ισονιαζίδης, ριφαμπουτίνη,  PA – 824, TMC207
8. Όλοι οι ασθενείς λαμβάνουν πυριδοξίνη 150 mg ημερησίως
9. Τα φάρμακα χορηγούνται στις μέγιστες επιτρεπόμενες δόσεις και δε φυλάσσονται κάποια  για τυχόν εφεδρεία
10. Οι ασθενείς νοσηλεύονται σε θαλάμους με αρνητική πίεση με τον αέρα που βγαίνει να  φιλτράρεται (με φίλτρα HEPA), ενώ στους κοινόχρηστους χώρους πρέπει να γίνεται χρήση υπεριώδους ακτινοβολίας.
11. Το υγειονομικό προσωπικό πρέπει να φορά μάσκες κατάλληλων προδιαγραφών (3M 1873V)
12. Η διάρκεια της θεραπείας συνεχίζεται τουλάχιστον 18 μήνες μετά την αρνητικοποίηση των καλλιεργειών

Η XDRTB ορίζεται, όπως αναφέραμε, από την αντίσταση τουλάχιστον στην INH, RIF, μία φθοριοκινολόνη και σε ένα από τα τρία  ενέσιμα  αμικασίνη, καναμυκίνη ή καπρεομυκίνη. Ο σχεδιασμός της θεραπευτικής αντιμετώπισης της XDRTB είναι ανάλογος με αυτόν που περιγράψαμε για την MDRTB. Αρχίζουμε με όποιο φάρμακο πρώτης γραμμής φαίνεται να είναι δραστικό invitro, ακολουθούν τα φάρμακα δεύτερης γραμμής και τέλος προσθέτουμε φάρμακα τρίτης γραμμής. Επιπλέον, στους ασθενείς με XDRTB θα πρέπει να λαμβάνουμε υπόψη το πιθανό όφελος που προσφέρει η χειρουργική αντιμετώπιση. Για να μεγιστοποιηθούν τα οφέλη από τη χειρουργική αντιμετώπιση, θα πρέπει η νόσος να είναι σαφώς εντοπισμένη, έτσι ώστε μετά τη λοβεκτομή ή πνευμονεκτομή ο εναπομείνας πνευμονικός ιστός να είναι ελεύθερος νόσου. Επίσης, το χειρουργείο θα πρέπει να πραγματοποιηθεί από έμπειρο χειρουργό και μόνο μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας. Ακόμη και μετά από μια επιτυχημένη χειρουργική επέμβαση, θα πρέπει να χορηγηθεί πλήρης αντιφυματική αγωγή [7,9,10].

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Philip LoBue. Extensively drug-resistant tuberculosis.Current Opinion in Infectious Diseases.2009, 22:167-173
2. Κ.Κωνσταντίνου. Πολυανθεκτική Φυματίωση Γ. Δημόπουλου: Λοιμώξεις του Αναπνευστικού Συστήματος Εκδόσεις Παρισιάνος 2010 σελ:513-518
3. WrightA. etal. Epidemiology of antituberculosis drug resistance 2002-07: an update analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Lancet. 2009;373:1861-73
4. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): global report on surveillance and response WΗΟ 2010
5. Jassal M. et al. Extensively drug-resistant tuberculosis. LancetInfectDis. 2009; 9: 19-30.
6. (ΕΠΕΦ) Εθνικό Πρόγραμμα Ελέγχου της Φυματίωσης -  Εθνικό Σχέδιο Δράσης για την Πρόληψη των Μεταδοτικών Νοσημάτων σελ:116 παράγραφος: 6.2.2 Επιτήρηση ειδικών μορφών φυματίωσης 2008-2012 Υπουργείο Υγείας & Κοινωνικής Αλληλεγγύης Αθήνα 2008 (www.ygeianet.gov.gr)
7. Πολυζωγόπουλος Δ., Πολυχρονόπουλος Β. Κλινική Πνευμονολογία. Δεύτερηέκδοση, τόμοςΒ, εκδόσειςΠασχαλίδη 2005 σελ:1798 και 1804
8. Chan E. et al. Multidrug-resistantandextensivelydrug-resistanttuberculosis: areview. Current Opinion in Infectious Diseases.2008; 21: 587-595.
9. Curry F. Drug-resistant tuberculosis. National Tuberculosis Center. State of California.2008
10. Orenstein E. et al. Treatment outcomes among patients with multidrug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2009; 9: 153-61.

Dr. Κ. Kωνσταντίνου, Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Αντιφυματικού Τμήματος ΓΝΝΘΑ «ΣΩΤΗΡΙΑ»

“Η έγκαιρη και ακριβής εργαστηριακή διάγνωση αποτελεί βασικό συστατικό κάθε προγράμματος ελέγχου φυματίωσης”

Τον Ιανουάριο του 2010, το Ευρωπαϊκό Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων (European Centre for Disease Control, ECDC) ίδρυσε το Ευρωπαϊκό Δίκτυο Εργαστηρίων Αναφοράς Φυματίωσης (European Reference Laboratory Network for Tuberculosis, ERLN-TB). Η δημιουργία του δικτύου βασίστηκε στη ανάλυση των Drobniewski & συν., η οποία δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Eurosurveillance το 2008 και αναδείκνυε την σημασία ενός τέτοιου δικτύου στην Ευρωπαϊκή Ένωση [1]. Ευρωπαϊκά εργαστήρια με τις ανάλογες λειτουργίες αναφοράς, ορίστηκαν επίσημα για τη συμμετοχή τους στο Δίκτυο. Στην Ελλάδα, το ΚΕΕΛΠΝΟ όρισε ως μέλος του δικτύου το Μικροβιολογικό Εργαστήριο – Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων (ΕΚΑΜ) στο ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία».

Οι τρεις κύριοι στόχοι του δικτύου είναι:

1. Η εναρμόνιση των εργαστηριακών μεθόδων διάγνωσης φυματίωσης
2. Η ανάπτυξη σχημάτων Εξωτερικού Ελέγχου Ποιότητας (ΕΕΠ)
3. Η παροχή εκπαίδευσης προς τα μέλη του δικτύου

Για να υποστηριχθεί η λειτουργία του ERLN-TB δημιουργήθηκε ένα κονσόρτσιουμ ειδικών επιστημόνων υπό την καθοδήγηση του Εθνικού Εργαστηρίου Αναφοράς στο Λονδίνο της Μεγάλης Βρετανίας. Το ECDC εξασφάλισε την οικονομική χορηγία του δικτύου για 4 χρόνια. Η οργανωτική δομή του ERLN-TB απεικονίζεται στην Εικόνα 1.

Κατά το πρώτο έτος λειτουργίας, το δίκτυο ολοκλήρωσε την πρώτη έκδοση ενός Εγχειριδίου εργαστηριακών διαγνωστικών μεθόδων φυματίωσης. Το Εγχειρίδιο περιλαμβάνει τις πλέον αξιόπιστες μεθόδους και επισημαίνει τα βασικά σημεία σχετικά με τη βιοασφάλεια και τη διασφάλιση ποιότητας [2]. Επιπρόσθετα, το ERLN-TB συμμετείχε στη συγγραφή οδηγιών για τη χρήση των μεθόδων ανίχνευσης παραγωγής ιντερφερόνης (IGRAs) [3], εργάστηκε για τη δημιουργία συλλογής στελεχών αναφοράς μυκοβακτηριδίων, ευνόησε τις συνεργασίες μεταξύ των εργαστηρίων του Δικτύου και ανέπτυξε μία διαδικτυακή πλατφόρμα παρουσίασης εκπαιδευτικού υλικού και άλλων σχετικών δεδομένων (http://erlntb.eu/).

Επίσης, εφαρμόστηκε ένα εκτεταμένο πρόγραμμα ΕΕΠ για τη μικροσκοπική εξέταση, την  καλλιέργεια, την ταυτοποίηση και τον έλεγχο ευαισθησίας στα αντιφυματικά σε όλα τα εργαστήρια (2 κύκλοι το 2010; 1 το 2011). Για το πρόγραμμα επιλέχθηκε ο Οργανισμός INSTAND e.V., ένα συνεργαζόμενο με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας κέντρο για τη διασφάλιση ποιότητας και την προτυποποίηση, που συνεργάζεται με το Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων στο Borstel της Γερμανίας. Μετά τα επιτυχή αποτελέσματα του πρώτου έτους, στον κύκλο του 2011 προστέθηκαν επιπλέον σχήματα ΕΕΠ για τις μοριακές τεχνικές.

Το Δίκτυο αναγνώρισε ακόμη την ανάγκη για ένα εκπαιδευτικό πρόγραμμα για ειδικούς επιστήμονες στην εργαστηριακή διάγνωση της φυματίωσης (TB Laboratory Support Experts). Στα δύο πρώτα χρόνια, οργανώθηκαν στο Λονδίνο και το Μιλάνο πέντε εκπαιδευτικά εργαστήρια σε θέματα διάγνωσης, επιδημιολογίας, ελέγχου επαφών και αρχών χρηματοδότησης και διαχείρισης. Η πρώτη ομάδα, αποτελούμενη από οκτώ ειδικούς υποστήριξης (Support Experts), αποφοίτησε το καλοκαίρι του 2011. Μία δεύτερη ομάδα αναμένεται να επιλεγεί στο τέλος του 2011. Οι εξειδικευμένοι επιστήμονες αναμένεται να παίξουν σημαντικό ρόλο στη μεταφορά τεχνογνωσίας, μέσω επισκέψεων σε ευρωπαϊκά εργαστήρια και την επεξεργασία και επίλυση προβλημάτων σχετικά με την εργαστηριακή διάγνωση της φυματίωσης.

Στη διάρκεια του 2011, δημιουργήθηκε επίσης μία ομάδα εργασίας αποτελούμενη από μέλη του Δικτύου με αντικείμενο την ανάπτυξη των Ευρωπαϊκών οδηγιών για τη χρήση των μεθόδων μοριακής μικροβιολογίας για την ταχεία ανίχνευση, ταυτοποίηση και τον έλεγχο αντοχής στα αντιφυματικά του M. tuberculosis.

Το Δίκτυο συνεργάζεται στενά με το επίσης χρηματοδοτούμενο από το ECDC πρόγραμμα “Μοριακής Επιτήρησης της πολυανθεκτικής φυματίωσης (MDR-TB) στην ΕΕ”. Στο πρόγραμμα συμμετέχουν 30 εργαστήρια αναφοράς. Μάλιστα συντονίζεται από το αντίστοιχο εργαστήριο της Ολλανδίας στο RIVM και αποσκοπεί μέσω της εφαρμογής της νέας γονοτυπικής μεθόδου MIRU-VNTR (ανάλυσης 24 γενετικών τόπων) στην παρακολούθηση της διασποράς της MDR-TB στην Ευρώπη και στις γειτονικές της χώρες. Μέχρι σήμερα έχουν αναλυθεί >1800 στελέχη από 22 χώρες, 46% εκ των οποίων εντάσσονται σε 68 ομάδες (clusters),που είναι  υποδηλωτικό διασποράς της νόσου στην πολυανθεκτική μορφή της. Σε αρκετές χώρες η συστηματική επιδημιολογική διερεύνηση εντόπισε επαφή μεταξύ των ασθενών επιβεβαιώνοντας τα γονοτυπικά δεδομένα. Μια εξαιρετικά μεγάλη ομάδα (του γονότυπου Beijing) περιλαμβάνει 449 στελέχη , με διασπορά σε 15 ευρωπαϊκές χώρες μεταξύ αυτών και ένα από την Ελλάδα. Από τα 54 MDR/XDR,  που απομονώθηκαν στο ΕΚΑΜ μετά το 2007,  έχουν αναλυθεί μέχρι τώρα 31 στελέχη και πρέπει να επισημανθεί ότι 13 (42%) εξ’ αυτών ανήκουν στην οικογένεια Beijing . Τα στελέχη της οικογενείας αυτής πιστεύεται ότι εμφανίζουν επιθετικότερα χαρακτηριστικά, όπως μικρότερη περίοδο λανθάνουσας λοίμωξης, ενδογενή αντοχή και ευκολότερη μετάδοση. [4].

Η επιδημιολογική κατάσταση της φυματίωσης στην Ελλάδα [5] και η εμπειρία από τη συμμετοχή στις δραστηριότητες του ERLN-TB αναδεικνύουν την ανάγκη, το ΚΕΕΛΠΝΟ να αναλάβει άμεσα πρωτοβουλία για τη χρηματοδότηση και υποστήριξη της δημιουργίας του Ελληνικού Δικτύου Εργαστηρίων διάγνωσης φυματίωσης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Drobniewski FA, Nikolayevskyy V, Hoffner S, Pogoryelova O, Manissero D, Ozin AJ. The added value of a European Union tuberculosis reference laboratory network – analysis of the national reference laboratory activities. Euro Surveill. 2008 Mar 18; 13(12). pii: 8076
2. European Centre for Disease Prevention and Control. Mastering the basics of TB control: Development of a handbook on TB diagnostic methods. Stockholm: ECDC; 2011. Στο:  http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/1105_TER_Basics_TB_control.pdf) (Πρόσβαση 6 Μαίου 2011).
3. European Centre for Disease Prevention and Control. Use of interferon-gamma release assays in support of TB diagnosis. Stockholm: ECDC; 2011. Στο: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/1103_GUI_IGRA.pdf) (Πρόσβαση 18 Μαρτίου 2011).
4. Molecular surveillance of multidrug resistant tuberculosis in the European Union 3^rd meeting on the ECDC/RIVM project , 27-28 September 2011 Chania, Crete-Greece
5. Papaventsis D, Nikolaou S, Karabela S, Ioannidis P, Konstantinidou E, Marinou I, Sainti A, Kanavaki S. Tuberculosis in Greece: bacteriologically confirmed cases and anti-tuberculosis drug resistance, 1995-2009. Euro Surveill. 2010;15(28):pii=19614. Στο: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle. aspx?ArticleId=19614

Εικόνα 1

Η αξιόπιστη και έγκαιρη διάγνωση της φυματίωσης, ειδικά στις περιπτώσεις με αρνητική μικροσκοπική εξέταση ή πολυανθεκτική νόσο (MDR-TB), αποτελούν απόλυτη προτεραιότητα διεθνώς. Οι κλασικές τεχνικές καλλιέργειας και ελέγχου ευαισθησίας στα αντιφυματικά είναι χρονοβόρες και τεχνικά απαιτητικές. Μέχρι τη λήψη του αποτελέσματος, οι ασθενείς λαμβάνουν ακατάλληλη αγωγή, τα στελέχη μυκοβακτηριδίου διασπείρονται, και η αντοχή στα φάρμακα ενισχύεται. Η ανησυχητική αύξηση της πολυανθεκτικής φυματίωσης (2.7% MDR-TB μεταξύ των νέων περιπτώσεων στην Ελλάδα το 2008), η ανάδυση παγκοσμίως της υπερανθεκτικής φυματίωσης (XDR-TB) και η υψηλή θνησιμότητα της ανθεκτικής συν-λοίμωξης TB/HIV αναδεικνύουν την επείγουσα ανάγκη για ταχείες διαγνωστικές εξετάσεις [1,2].

Το Δεκέμβριο του 2010, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) υιοθέτησε τη νέα μέθοδο Gene Xpert MTB/RIF και συνέστησε τη χρήση της  στο πλαίσιο των Εθνικών Σχεδίων Αντιμετώπισης της φυματίωσης, της πολυανθεκτικής της μορφής και της συν-λοίμωξης με HIV. Η ευρεία συμφωνία που επετεύχθη, όσον αφορά στη θέση της μεθόδου στους προτεινόμενους διαγνωστικούς αλγορίθμους, συνοψίζεται στην έκδοση του ΠΟΥ με τίτλο “Rapid Implementation of Xpert MTB/RIF” [3], που έχει ως στόχο τη καθοδήγηση της συστηματικής χρήσης της μεθόδου σε διαφορετικές επιδημιολογικές και οικονομικές συνθήκες, με απώτερο στόχο την εφαρμογή της σε ευρεία κλίμακα παγκοσμίως.

Το σύστημα Xpert MTB/RIF είναι ένα πραγματικού-χρόνου πλήρως αυτοματοποιημένο μοριακό τεστ που μπορεί να φέρει πραγματική επανάσταση στη διάγνωση της φυματίωσης και να αλλάξει τελείως τον έλεγχο και την αντιμετώπιση της φυματίωσης [4]. Αναπτύχθηκε από το Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND), την εταιρεία Cepheid και το Πανεπιστήμιο του New Jersey με χρηματοδότηση από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) των ΗΠΑ και το Ίδρυμα Bill and Melinda Gates. Το σύστημα:

• Ανιχνεύει ταυτόχρονα το M. tuberculosis και την αντοχή του στη ριφαμπικίνη, η οποία αποτελεί αξιόπιστο δείκτη πολυαντοχής
• Παρέχει ακριβή αποτελέσματα σε λιγότερο από δύο ώρες, ώστε οι ασθενείς να λαμβάνουν την κατάλληλη θεραπεία την ίδια ημέρα
• Έχει ελάχιστες απαιτήσεις βιοασφάλειας και εκπαίδευσης

Συστάσεις Πολιτικών από τον ΠΟΥ

Ο ΠΟΥ διαπίστωσε ότι υπάρχουν σημαντικές αποδείξεις για την ευρεία χρήση του συστήματος Xpert MTB/RIF, για την ανίχνευση του m. tuberculosis και τον έλεγχο αντοχής στη ριφαμπικίνη, οι οποίες συνοψίστηκαν στις ακόλουθες συστάσεις [5]:

1. Στις χώρες με υψηλή επίπτωση πολυανθεκτικής φυματίωσης ή HIV/TB συν-λοίμωξης, το σύστημα Xpert MTB/RIF πρέπει να χρησιμοποιείται ως το πρώτο διαγνωστικό τεστ σε άτομα υψηλού κινδύνου.

2. Στις χώρες με χαμηλή επίπτωση πολυανθεκτικής φυματίωσης ή HIV/TB συν-λοίμωξης, το σύστημα Xpert MTB/RIF πρέπει να χρησιμοποιείται μετά τη μικροσκοπική εξέταση, και ιδιαίτερα στον περαιτέρω έλεγχο μικροσκοπικά αρνητικών δειγμάτων.

Η μέθοδος Xpert MTB/RIF δεν εξαλείφει, όπως εξάλλου και όλες οι μοριακές τεχνικές, την ανάγκη για κλασικές διαγνωστικές μεθόδους, οι οποίες απαιτούνται για την παρακολούθηση του θεραπευτικού αποτελέσματος και την ανίχνευση αντοχής στα λοιπά – πλην της ριφαμπικίνης – φάρμακα. Σε συνθήκες ή ομάδες ασθενών όπου η αντοχή στη ριφαμπικίνη είναι σπάνια, τα αποτελέσματα αντοχής στη ριφαμπικίνη με τη μοριακή μέθοδο θα πρέπει να επιβεβαιώνονται φαινοτυπικά ή και με άλλες μοριακές μεθόδους (Line Probe Assays, LPAs) (Πίνακας 1). Επιπρόσθετα, θα πρέπει να πληρείται μια σειρά από συνθήκες λειτουργίας για την επιτυχή εφαρμογή της μεθόδου, όπως η ύπαρξη διαγνωστικών αλγορίθμων, κατάλληλων χώρων για την εγκατάσταση και λειτουργία του συστήματος, η εξασφάλιση σταθερής χρηματοδότησης κλπ. [5].

Η Ελλάδα, με αντοχή στη ριφαμπικίνη 4%, πληροί όλα τα κριτήρια για την εφαρμογή του συστήματος Gene Xpert MTB/RIF σε εθνικό επίπεδο [2]. Σε μελέτη επαλήθευσης που πραγματοποιήθηκε στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο – Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων (ΕΚΑΜ), στο ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία», η μέθοδος GeneXpert MTB/RIF ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματική για τη διάγνωση της φυματίωσης και τον έλεγχο αντοχής στη ριφαμπικίνη ακόμα και σε μικροσκοπικά αρνητικά ή εξωπνευμονικά δείγματα [6]. Τον Ιανουάριο του 2011, η FIND διαπραγματεύθηκε μία μείωση της τιμής της εξέτασης κατά 75% για 116 χώρες. Το ΕΚΑΜ ζήτησε και πέτυχε ειδική προνομιακή τιμή για την Ελλάδα από τη FIND και το Stop TB Partnership. Δεδομένου ότι η χώρα αποτελεί τη πύλη των μεταναστών στην Ευρώπη (συχνά από χώρες με υψηλή επίπτωση και πολυαντοχή), ο ΠΟΥ και η FIND συμφώνησαν για μια ειδική τιμολογιακή πολιτική απέναντι στην Ελλάδα, και μόνο για απευθείας παραγγελίες του Ελληνικού Υπουργείου Υγείας. Η έκπτωση ξεπερνά το 60%. Η άμεση ενεργοποίηση της συμφωνίας αυτής, μπορεί να επιφέρει σημαντικά οφέλη για την αντιμετώπιση της φυματίωσης στη χώρα μας.

REFERENCES

1. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. WHO, Geneva. WHO/HTM/TB/2010.3. Available at: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599191_eng.pdf
2. Papaventsis D, Nikolaou S, Karabela S, Ioannidis P, Konstantinidou E, Marinou I, Sainti A, Kanavaki S. Tuberculosis in Greece: bacteriologically confirmed cases and anti-tuberculosis drug resistance, 1995-2009. Euro Surveill. 2010;15(28):pii=19614.
3. Rapid Implementation of Xpert MTB/RIF. WHO, Geneva. WHO/HTM/TB/2011.2, 2011. Available at: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501569_eng.pdf
4. WHO Fact sheet: Xpert MTB/RIF test. Available at: http://www.who.int/tb/features_archive/factsheet_xpert_may2011update.pdf (Accessed: May 2011).
5. Policy statement: Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF system. WHO, Geneva. WHO/HTM/TB/2011.4, 2011. Available at: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501545_eng.pdf
6. Ioannidis P, Papaventsis D, Karabela S, Nikolaou S, Panagi M, Raftopoulou E, Konstantinidou E, Marinou I, Kanavaki S. Cepheid GeneXpert MTB/RIF assay for Mycobacterium tuberculosis detection and rifampin resistance identification in patients with substantial clinical indications of tuberculosis and smear-negative microscopy results. J Clin Microbiol. 2011 Aug; 49(8):3068-70.

Πίνακας 1. Προϋποθέσεις εφαρμογής της μεθόδου Xpert MTB/RIF [5]

Η μικροβιολογική διάγνωση της φυματίωσης αποτελεί σημαντικό εργαλείο για τον έλεγχο της νόσου και επιτυγχάνεται είτε με τη κλασική μεθοδολογία (μικροσκοπική εξέταση, καλλιέργεια, βιοχημική ταυτοποίηση, έλεγχος ευαισθησίας στα αντιφυματικά φάρμακα), είτε με σύγχρονες μοριακές μεθόδους. Περιλαμβάνει: την ανίχνευση και απομόνωση των μυκοβακτηριδίων, την ταυτοποίηση, τον έλεγχο της αντοχής στα αντιφυματικά, την παρακολούθηση της ανταπόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία και την επιδημιολογική διερεύνηση των στελεχών. Τα επίπεδα εργαστηριακής διάγνωσης είναι τρία: 1^ο επίπεδο: περιλαμβάνει τη συλλογή δειγμάτων, προετοιμασία, χρώση, μικροσκόπηση και αποστολή σε εργαστήρια 2^ης βαθμίδας. 2^ο επίπεδο: τα εργαστήρια διαθέτουν τον κατάλληλο εξοπλισμό και εμπειρία για την καλλιέργεια και ταυτοποίηση των μυκοβακτηριδίων. Αποστέλλουν τα απομονωθέντα στελέχη για έλεγχο αντοχής και επιβεβαίωση της ταυτοποίησης στο 3^ο επίπεδο: εργαστήριο αναφοράς για τη διάγνωση της φυματίωσης, όπου γίνεται ο πλήρης έλεγχος ευαισθησίας στα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα αντιφυματικά φάρμακα, η τυποποίηση των στελεχών και η επιδημιολογική διερεύνηση. Στην Ελλάδα, μεγάλο μέρος της εργαστηριακής διάγνωσης και του ελέγχου ευαισθησίας στα πρωτεύοντα και το σύνολο σχεδόν στα δευτερεύοντα αντιφυματικά φάρμακα ,πραγματοποιείται στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο – Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων (ΕΚΑΜ) του ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» (Εικόνες 1, 2, 3, 4, 5).

Κλασικές μέθοδοι διάγνωσης

Το κλινικό υλικό θα πρέπει να είναι αντιπροσωπευτικό της βλάβης και χωρίς επιμολύνσεις. Τα δείγματα προέρχονται κυρίως από το αναπνευστικό. Ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να επικοινωνεί με το εργαστήριο για τον τρόπο λήψης και μεταφοράς των κλινικών δειγμάτων. Μετά την προετοιμασία του δείγματος, δηλαδή ρευστοποίηση, ομογενοποίηση, απομόλυνση και εξουδετέρωση, ακολουθεί η χρώση και η μικροσκόπηση. Εφαρμόζονται είτε οξεάντοχες χρώσεις (Ziehl-Neelsen, Kinyon), βασισμένες στην αντοχή των μυκοβακτηριδίων στα οξέα, είτε χρώσεις με φθοριόχρωμες ουσίες (Auramine, Rodamine) [1]. Για το θετικό αποτέλεσμα, απαιτούνται τουλάχιστον 10³-10⁴ βάκιλοι/ml δείγματος, με την πιθανότητα να αυξάνεται,  όσο αυξάνεται ο αριθμός των βακίλων. Στα βιολογικά υγρά, η ευαισθησία είναι μειωμένη σε σύγκριση με τα πτύελα, όπου κυμαίνεται από 35-70%. Το θετικό αποτέλεσμα επιβεβαιώνει την κλινική εικόνα, ενώ το αρνητικό δεν αποκλείει τη νόσο. Η μικροσκοπική εξέταση είναι μη ειδική και δεν ξεχωρίζει το M. tuberculosis από τα άτυπα μυκοβακτηρίδια. Είναι η ταχύτερη και φθηνότερη μέθοδος ανίχνευσης και παρέχει πληροφορίες για την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία.

Η καλλιέργεια πραγματοποιείται είτε σε στερεό θρεπτικό υλικό Lowenstein-Jensen (μέθοδος Petrof, τροποποιημένη Petrof, NAOH 2% Ν-ακετυλοκυστείνης) ή Middlebrook 7H10/11, είτε σε υγρό θρεπτικό υλικό. Η ευαισθησία κυμαίνεται στο 80-93% και η ειδικότητα στο 98%. Η θετικοποίηση αναμένεται την 5^η-6^η εβδομάδα, αλλά την 1^η εβδομάδα, το καλλιέργημα ελέγχεται καθημερινά για πιθανότητα ανάπτυξης ταχέως αναπτυσσομένων άτυπων μυκοβακτηριδίων. Η αξιολόγηση του θετικού αποτελέσματος γίνεται με βάση τον αριθμό των αποικιών που αναπτύχθηκαν. Για καλλιέργεια σε υγρό θρεπτικό υλικό, χρησιμοποιείται το σύστημα Bactec 460 και το νεότερο αυτοματοποιημένο σύστημα  Bactec MGIT 960 [2]. Το πρώτο χρησιμοποιεί φιαλίδια με υγρό υλικό Middlebrook 7Η12, με υπόστρωμα για την ανάπτυξη του μυκοβακτηριδίου, σεσημασμένο με ¹⁴C. Ο μεταβολισμός του υποστρώματος από τους βακίλους απελευθερώνει ¹⁴CO₂, το οποίο προσδιορίζεται. Πλεονεκτήματα: η συντόμευση του χρόνου ανάπτυξης (<7 ημέρες για τα άτυπα, 9-14 ημέρες για το M.tuberculosis) και η αυξημένη ευαισθησία. Μειονεκτήματα: αυξημένος κίνδυνος επιμολύνσεων, απουσία  αποικιών, χρήση ραδιενεργών ουσιών και υψηλό κόστος. Το σύστημα Bactec MGIT 960 απαιτεί υγρό θρεπτικό υλικό Middlebrook 7Η9 με ενσωματωμένο υπόστρωμα σιλικόνης με άλας ρουθενίου, το οποίο φθορίζει σε συνθήκες έλλειψης Ο₂ από την  κατανάλωση του από τα μικρόβια. Πλεονεκτεί του Bactec 460 στο ότι δεν χρησιμοποιεί ραδιενεργές ουσίες και εφαρμόζεται για τον έλεγχο ευαισθησίας στα αντιφυματικά φάρμακα.

Ο έλεγχος ευαισθησίας πρέπει να εφαρμόζεται σε όλες τις νέες περιπτώσεις φυματίωσης, όταν η μικροσκοπική εξέταση (και η καλλιέργεια για τα ανθεκτικά στελέχη) παραμένει θετική μετά από τρεις μήνες θεραπεία και όταν δεν υπάρχει ικανοποιητική κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία. Ο έλεγχος ευαισθησίας γίνεται με διάφορες μεθόδους. Η μέθοδος αναλογιών των ανθεκτικών βακτηριδίων προς όλο το πληθυσμό του μικροβίου (Proportional Method) είναι η μέθοδος αναφοράς και η μόνη μέθοδος, η οποία ελέγχει την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία. Ό έλεγχος αντοχής στη PZA απαιτεί όξινο pH, έτσι ελέγχεται μόνο με τη χρήση αυτοματοποιημένων συστημάτων σε υγρά θρεπτικά υλικά, τα οποία μπορεί να χρησιμοποιούν όξινο pH, χωρίς να παρεμποδίζεται η ανάπτυξη του μικροβίου. Ανάλογα με τα υλικά υποστρώματος, το CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) και ο ΠΟΥ, προτείνουν διαφορετικές συγκεντρώσεις αντιφυματικών φαρμάκων. Το CDC προτείνει ο έλεγχος ευαισθησίας να γίνει με τα αυτοματοποιημένα συστήματα που δίνουν ταχύτερη απάντηση, έστω και αν χρειάζεται επιβεβαίωση του αποτελέσματος με τη κλασική μεθοδολογία σε L-J. Ο έλεγχος ευαισθησίας για τα φάρμακα 1^ης γραμμής έχει προτυποποιηθεί, ωστόσο για τα δευτερεύοντα φάρμακα, καμία μέθοδος δεν έχει ακόμα διεθνή αποδοχή. Με την αύξηση απομόνωσης πολυανθεκτικών και υπερανθεκτικών στελεχών (MDR, XDR) υπάρχει επιτακτική ανάγκη προτυποποίησης και αυτών των μεθόδων.

Νεότερες Μοριακές μέθοδοι

Εξαιτίας του αργού ρυθμού ανάπτυξης του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης, οι μοριακές τεχνικές έχουν αποκτήσει θεμελιώδη ρόλο στην ταχεία διάγνωση της νόσου. Έχοντας εξελιχθεί σε πλήρως αυτοματοποιημένες δοκιμασίες, οι μέθοδοι που στηρίζονται στον πολλαπλασιασμό του γενετικού υλικού (ΝΑΑΤs) είναι σε θέση να δώσουν αποτέλεσμα σε μία ή δύο μέρες, ή ακόμη και σε λίγες ώρες από την λήψη του δείγματος στο εργαστήριο. Επιπρόσθετα, η ανάγκη για έγκαιρη ανίχνευση της αντοχής στα αντιφυματικά φάρμακα, οδήγησε στην ανάπτυξη και εφαρμογή γονοτυπικών μεθόδων που ανιχνεύουν την παρουσία μεταλλάξεων που συνδέονται με αυτήν, ακόμη και στο κλινικό δείγμα.  Η αντοχή στα κυριότερα αντιφυματικά φάρμακα και ιδιαίτερα στην ριφαμπικίνη, μπορεί εύκολα να ελεγχθεί με μοριακό τρόπο μιας και η συντριπτική πλειοψηφία των μεταλλάξεων εντοπίζεται σε περιορισμένες περιοχές του γονιδιώματος του βακίλου. Μέχρι σήμερα, δύο εμπορικά διαθέσιμες μέθοδοι, οι οποίες στηρίζονται στον ανάστροφο υβριδισμό σε ταινίες, έχουν υιοθετηθεί από τον ΠΟΥ. Οι μέθοδοι αυτές ανιχνεύουν τις πιο κοινές μεταλλάξεις στη ριφαμπικίνη (INNO-LiPA Rif/TB) ή και στην ισονιαζίδη (GenoType MTBDRplus). Πρόσφατα αναπτύχθηκε και υιοθετήθηκε από τον ΠΟΥ, ένα τεστ (Xpert MTB/RIF), που επιτρέπει την ταυτόχρονη ανίχνευση του βακίλου και της αντοχής του στην ριφαμπικίνη, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης της πολυανθεκτικής φυματίωσης (MDR-TB).

Η βιβλιογραφία σε σχέση με τη διαγνωστική ακρίβεια των NAATs  ανέρχεται σε χιλιάδες δημοσιεύσεις. Τα εμπορικά τεστ εμφανίζουν μεγαλύτερη σταθερότητα σε σχέση με τις in-house τεχνικές. Οι μετα-αναλύσεις  έδειξαν υψηλή ειδικότητα μεν, χαμηλότερη και με υψηλή διακύμανση ευαισθησία δε. Στην πιο πρόσφατη από αυτές [3] η αθροιστική ευαισθησία υπολογίστηκε 0.85 (εύρος 0.36-1.00) και η ειδικότητα  0.97 (εύρος 0.54-1.00). Τα NAATs’ έχουν γενικά χαμηλότερη ευαισθησία στα έξω-πνευμονικά και μικροσκοπικά αρνητικά δείγματα.  Βάσει των παραπάνω δε συνιστάται η πλήρης υποκατάσταση των κλασικών μικροβιολογικών τεχνικών από τις μοριακές μεθόδους. Τα τεστ ανάστροφού υβριδισμού, συμπεριφέρονται εξαιρετικά όσον αφορά την ανίχνευση αντοχής στη ριφαπικίνη, αλλά με μικρότερη ευαισθησία στην ισονιαζίδη δεδομένου ότι ενέχονται μεταλλάξεις περισσότερων γενετικών τόπων, που δεν ανιχνεύονται από τα τεστ. Στα άμεσα κλινικά δείγματα και κυρίως στα μικροσκοπικά θετικά, η συμπεριφορά των τεστ παραμένει εξαιρετική [4]. Τέλος, όσον αφορά την πρόσφατη τεχνική, που συνδυάζει την ανίχνευση του βακίλου ταυτόχρονα με την αντοχή στην ριφαμπικίνη, η μέχρι τώρα βιβλιογραφία, επιδεικνύει πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα, ακόμη και σε «δύσκολα» περιστατικά όπως π.χ. εξω-πνευμονικής ή, παιδιατρικής φυματίωσης και HIV συν-λοίμωξης [5]. Τα NΑATs  έχουν επιταχύνει κατά πολύ τόσο την διάγνωση της φυματίωσης, όσο και της αντοχής της στα κύρια αντιφυματικά φάρμακα. Πιστεύεται ότι οι ραγδαίες επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις θα επαναστατικοποιήσουν έτι περαιτέρω το πεδίο στο άμεσο μέλλον.

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΜΕ ΑΤΥΠΑ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑ [6]

Οι λοιμώξεις που προκαλούνται από άτυπα μυκοβακτηρίδια (NTM) διαγιγνώσκονται με ολοένα και αυξανόμενη συχνότητα παγκοσμίως. Για να γίνει η διάγνωση λοίμωξης από NTM, θα πρέπει να αποστέλλεται στο εργαστήριο για καλλιέργεια η μεγαλύτερη δυνατή ποσότητα κλινικού υλικού. Η καλλιέργεια θα πρέπει να γίνει σε στερεά και υγρά θρεπτικά υλικά. Η ποσοτικοποίηση του αριθμού των αποικιών είναι απαραίτητη για την κλινική διάγνωση. Για ορισμένα κλινικά δείγματα πχ. δερματικές βλάβες, υλικά οστικής βιοψίας κλπ., επιπλέον καλλιεργητικά υλικά και ειδικές συνθήκες καλλιέργειας (θερμοκρασία επώασης 30^οC) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Ο χρόνος (σε ημέρες) μέχρι την ανάπτυξη των μυκοβακτηριδίων θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στην απάντηση του εργαστηρίου. Τα NTM με κλινική σημασία θα πρέπει να ταυτοποιούνται σε επίπεδο είδους. Ο διαχωρισμός μεταξύ M. avium και M. intracellulare δεν έχει κλινική σημασία. Τα ταχέως αναπτυσσόμενα μυκοβακτηρίδια (RGM) (ειδικά τα M. chelonae, M. abscessus, και M. fortuitum) θα πρέπει να ταυτοποιούνται σε επίπεδο είδους. Ο έλεγχος ευαισθησίας των RGM σε 8 αντιφυματικά (αμικασίνη, κεφοξιτίνη, κλαρυθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη, δοξυκυκλίνη, λινεζολίδη, σουλφαμεθοξαζόλη, τομπραμυκίνη), βοηθά στην ταυτοποίηση των M. abscessus, M. chelonae, και M. fortuitum. Η συνεχής επικοινωνία μεταξύ κλινικού και εργαστηριακού γιατρού έχει θεμελιώδη σημασία για τη διάγνωση.

Μέθοδοι ανίχνευσης παραγωγής ιντερφερόνης-γ (IGRAs) [7]

Οι μέθοδοι ανίχνευσης παραγωγής ιντερφερόνης (IGRAs) αποτελούν σχετικά νέα εργαλεία διάγνωσης της λανθάνουσας φυματίωσης. Πρόκειται για εξετάσεις ολικού αίματος, οι οποίες προσδιορίζουν την παρουσία ειδικών Τ-λεμφοκυττάρων ευαισθητοποιημένων στα αντιγόνα του M. tuberculosis. Δύο εμπορικές μέθοδοι είναι διαθέσιμες: η μέθοδος QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) (Cellestis Ltd., Australia) και η μέθοδος T-SPOT-TB (Oxford Immunotec, UK). Οι μέθοδοι αυτές αναπτύχθηκαν για τη διάγνωση της λανθάνουσας φυματίωσης, ωστόσο ερευνάται η χρήση τους και στη διάγνωση της ενεργού νόσου. Η αποτελεσματικότητα των IGRAs εξακολουθεί να είναι υπό αμφισβήτηση. Σε σύγκριση με την δερμοαντίδραση Mantoux, οι IGRAs δεν επηρεάζονται από προηγηθέντα εμβολιασμό με BCG και έκθεση στα άτυπα μυκοβακτηρίδια, λόγω των επιλεγμένων αντιγόνων-στόχων για τη διέγερση της κυτταρικής ανοσίας. Οι IGRAs δε θα πρέπει να αντικαταστήσουν τις κλασικές διαγνωστικές μεθόδους διάγνωσης της ενεργού νόσου, καθώς ένα αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει την ενεργό φυματίωση. Όσον αφορά στη διάγνωση της λανθάνουσας φυματίωσης, οι IGRAs θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τη συνολική εκτίμηση κινδύνου, για την αναγνώριση των ατόμων που πρέπει να λάβουν προφυλακτική αγωγή (πχ. παιδιά, ανοσοκατασταλμένοι, στενές επαφές ασθενών, πρόσφατη έκθεση στη νόσο κλπ.).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Steingart KR, Henry M, Ng V, Hopewell PC, Ramsay A, et al. Fluorescence versus conventional sputum smear microscopy for tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2006; 6: 570-581.

2. Cruciani M, Scarparo C, Malena M, Bosco O, Serpelloni G, Mengoli C. Meta-analysis of BACTEC MGIT 960 and BACTEC 460 TB, with or without solid media, for detection of mycobacteria. J Clin Microbiol 2004; 42(5): 2321-2325.

3. Ling DI, Flores LL, Riley LW, Pai M. Commercial nucleic-acid amplification tests for diagnosis of pulmonary tuberculosis in respiratory specimens: meta-analysis and meta-regression. PLoS One 2008, 3(2):e 1536.

4. Ling DI, Zwerling AA, Pai M. Rapid diagnosis of drug-resistant TB using line probe assays: from evidence to policy. Expert Rev Respir Med 2008; 2: 583- 588.

5.  Lawn SD, Nicol MP “Xpert(®) MTB/RIF assay: development, evaluation and implementation of a new rapid molecular diagnostic for tuberculosis and rifampicin resistance”. Future Microbiol 2011; 6:1067-1082.

6. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diaseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367-416.

7. European Centre for Disease Prevention and Control. Use of interferon-gamma release assays in support of TB diagnosis. Stockholm: ECDC; 2011.

Εικόνα 1

Εικόνα 2

Εικόνα 3

Εικόνα 4

Εικόνα 5

Papaventsis D, Nikolaou S, Karabela S, Ioannidis P, Konstantinidou E, Marinou I, Sainti A, Kanavaki S. Tuberculosis in Greece: bacteriologically confirmed cases and anti-tuberculosis drug resistance, 1995-2009. Euro Surveill. 2010;15(28):pii=19614. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19614

Η φυματίωση είναι μία από τις συχνότερες λοιμώδεις νόσους στον κόσμο και συνεχίζει να αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας, παρά το γεγονός ότι υπάρχουν αποτελεσματικά φάρμακα για τη θεραπεία της. Προκαλεί πάνω από ένα εκατομμύριο θανάτους το χρόνο, κυρίως στον αναπτυσσόμενο κόσμο, ενώ κάθε χρόνο σημειώνονται παγκοσμίως περίπου 140 νέα κρούσματα ανά 100000 πληθυσμό.

Στην Ελλάδα, η φυματίωση είναι υποχρεωτικώς δηλούμενο νόσημα βάσει:

1. Του Β.Δ./ΦΕΚ 262^Α/1950 «περί μέτρων καταπολέμησης επιδημικών νόσων και υποχρεωτικής δήλωσης αυτών».
2. Του Νόμου 3204/2003-ΦΕΚ 296^Α/24-12-2003. Άρ. 44, Παρ.1:«Στο Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων (ΚΕΕΛ) δημιουργείται αρχείο κρουσμάτων για κάθε λοιμώδες νόσημα. Κάθε ιδιωτικός ή δημόσιος φορέας παροχής ιατρικών υπηρεσιών ή ιδιώτης ιατρός, στα πλαίσια της νόμιμης λειτουργίας του, υποχρεούται να ενημερώνει το ΚΕΕΛΠΝΟ  για κάθε κρούσμα λοιμώδους νοσήματος που υποπίπτει στην αντίληψή του».

Σύμφωνα με την ισχύουσα νομοθεσία, έχει δοθεί άδεια στο Τμήμα Επιδημιολογικής Επιτήρησης και Παρέμβασης του ΚΕΕΛΠΝΟ από την Αρχή Προστασίας Προσωπικών Δεδομένων, για την τήρηση σχετικού αρχείου για λόγους δημόσιας υγείας.

Η δήλωση γίνεται μέσω ειδικού δελτίου, «ΔΕΛΤΙΟ ΔΗΛΩΣΗΣ ΛΟΙΜΩΔΟΥΣ ΝΟΣΗΜΑΤΟΣ – ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ». Στο εν λόγω δελτίο καταγράφονται όλα τα απαραίτητα δεδομένα, ώστε μέσω της ανάλυσής τους να είναι δυνατή η αποτύπωση της επιδημιολογίας του νοσήματος και η σχεδίαση δράσεων για τον έλεγχό αυτής , καθώς και η λήψη μέτρων δημόσιας υγείας στο άμεσο και ευρύτερο περιβάλλον των κρουσμάτων.

Επιπροσθέτως, η συστηματική δήλωση των κρουσμάτων της νόσου είναι απαραίτητη για την παρακολούθηση των δεικτών που έχουν τεθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) και από το Ευρωπαϊκό Κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου των Νόσων (ECDC), για τον έλεγχό της σε ευρωπαϊκό και παγκόσμιο επίπεδο. Με βάση τους στόχους αυτούς, έως το 2015 ο επιπολασμός και οι θάνατοι, οι οποίοι  οφείλονται στη φυματίωση,  θα πρέπει να έχουν μειωθεί στο 50% των αντίστοιχων επιπέδων του 1990, ενώ έως το 2050  η νόσος θα πρέπει να σταματήσει να αποτελεί πρόβλημα δημόσιας υγείας.

Από την ανάλυση των δεδομένων που συλλέγονται κάθε χρόνο μέσω του συστήματος υποχρεωτικής δήλωσης, για το χρονικό διάστημα 2004 – 2010,  προκύπτει ότι στη χώρα μας δηλώνονται ετησίως κατά μέσο όρο περί τα 600 κρούσματα. Παρατηρείται όμως μία προοδευτική μείωση των δηλουμένων κρουσμάτων και συγκεκριμένα από 761το 2004,  σε 490 το 2010. Όσον αφορά στα δηλούμενα κρούσματα σε Έλληνες, κ το ποσοστό επί του συνόλου των δηλουμένων κρουσμάτων σημειώνει  πτωτική τάση. Αντίθετα στα δηλούμενα κρούσματα σε αλλοδαπούς η τάση είναι ανοδική (Διάγραμμα 1& Διάγραμμα 2). Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι από μελέτες που έχουν γίνει, όπου υπολογίζεται ο αριθμός των νέων κρουσμάτων φυματίωσης μέσω της κατανάλωσης αντιφυματικών φαρμάκων, έχει καταδειχθεί ότι υπάρχει σημαντική υποδήλωση των κρουσμάτων της νόσου. Επίσης, δε γνωρίζουμε με ακρίβεια το ποσοστό αύξησης του αριθμού των ατόμων αλλοδαπής εθνικότητας από το 2004 έως το 2010.Έτσι δεν μπορούμε να διαπιστώσουμε σε τι ποσοστό η πτωτική τάση των κρουσμάτων οφείλεται στην υποδήλωση και σε ποιο ποσοστό η αυξητική τάση στους αλλοδαπούς οφείλεται και σε πιθανή αύξηση του πληθυσμού τους κατά το τελευταία χρόνια.

Συνολικά, το χρονικό διάστημα 2004-2010, το 64,1% του συνολικού αριθμού των δηλωθέντων κρουσμάτων ήταν Έλληνες, το 34% ήταν αλλοδαπής εθνικότητας, ενώ για το 1,9% των κρουσμάτων δεν ήταν γνωστή η εθνικότητα (Διάγραμμα 3).

Τα περισσότερα κρούσματα της νόσου στους Έλληνες καταγράφηκαν στην ηλικίες 65 ετών και άνω, ενώ στους αλλοδαπούς στις ηλικίες 25 έως 34 ετών(Διάγραμμα 4). Η διαφοροποίηση που παρουσιάζεται μεταξύ Ελλήνων και αλλοδαπών στην ηλικιακή κατανομή, συμβαδίζει με το γεγονός ότι η πλειονότητα των μεταναστών στη χώρα μας είναι άτομα παραγωγικής ηλικίας.

Η μέση επίπτωση ανά 100000 πληθυσμό κατά γεωγραφική περιοχή (NUTS-I) ήταν μεγαλύτερη στην Κεντρική Ελλάδα και στην Αττική, ενώ η  μικρότερη επίπτωση καταγράφηκε στη περιοχή των Νήσων Αιγαίου και Κρήτης (Διάγραμμα 5).

Όσον αφορά στην εντόπιση της νόσου, στο μεγαλύτερο ποσοστό (66,4% – 74,9%) των κρουσμάτων ήταν πνευμονική, ενώ το ποσοστό των εξωπνευμονικών εντοπίσεων καθώς και των μορφών όπου συνυπήρχε πνευμονική και εξωπνευμονική εντόπιση ήταν χαμηλό.

Επίσης στο 20,4% του συνόλου των δηλωθέντων κρουσμάτων στους Έλληνες και στο 16,2% των κρουσμάτων με αλλοδαπή εθνικότητα υπήρχε σπήλαιο στην ακτινογραφία θώρακος(Διάγραμμα 6). Η παρουσία σπηλαίου είναι σημαντική ως προς την επιδημιολογία της νόσου, δεδομένου ότι τα κρούσματα αυτά είναι περισσότερο μεταδοτικά.

Τέλος, όσον αφορά στην καταγραφή των κρουσμάτων με βάση την προηγούμενη λήψη αντιφυματικής αγωγής, το μεγαλύτερο ποσοστό (60,2 -83,2%) ήταν νέα κρούσματα δηλαδή δεν είχαν διαγνωστεί στο παρελθόν με φυματίωση (Διάγραμμα 7).

Διάγραμμα 1

Διάγραμμα 2

Διάγραμμα 3

Διάγραμμα 4

Διάγραμμα 5

Διάγραμμα 6

Διάγραμμα 7