Επιδημιολογία και πρόληψη HPV λοιμώξεων

Εισαγωγή

Ο ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων (Human Papilloma Virus- HPV) είναι μικρός σε μέγεθος DNA ιός διαμέτρου 52-55 mm και αποτελείται από ένα κυκλικό δίκλωνο DNA που περιβάλλεται από εικοσαεδρικό πρωτεϊνικό καψίδιο, το οποίο φέρει δύο ιικές πρωτεΐνες, την L1 και L2. Το γονιδίωμα του HPV έχει μέγεθος 8000 ζεύγη βάσεων [1].

Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί πάνω από 100 διαφορετικά στελέχη του HPV. Περίπου 30 στελέχη έχουν εντoπισθεί στα επιθήλια ή τo δέρμα της πρωκτoγεννητικής περιοχής σε άνδρες και γυναίκες, ενώ τα άλλα στελέχη προσβάλλουν συνήθως τo δέρμα σε άλλες περιοχές του σώματος, τα επιθήλια στη στoματική κoιλότητα και τo ανώτερo αναπνευστικό, και σπάνια άλλους ιστούς. Ορισμένα στελέχη (π.χ. 6, 11, 42, 43, 44) προκαλούν συνήθως τα γνωστά κονδυλώματα, τo oπoία είναι καλοήθεις αλλοιώσεις. Tα κονδυλώματα (ακροχορδόνες των γεννητικών οργάνων) είναι η συνηθέστερη κλινική εκδήλωση της λοίμωξης από τους HPV στην πρωκτογεννητική περιοχή. Παράλληλα, τα στελέχη αυτά συσχετίζονται σπάνια με εμφάνιση νεoπλασματικών αλλοιώσεων, και γι’ αυτό αναφέρονται ως στελέχη «χαμηλού κινδύνου». Αντίθετα, άλλα στελέχη (π.χ. 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 και 66) θεωρούνται υπεύθυνα για την εκδήλωση πρoκαρκινικών και καρκινικών αλλοιώσεων, και γι’ αυτό αναφέρονται ως «υψηλού κινδύνου» [1].

Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, η άμυνα του ξενιστού αντιμετωπίζει τη μόλυνση και ο ιός δεν προκαλεί καμία αλλοίωση στα κύτταρα ή προκαλεί ελαφρού βαθμού αλλοιώσεις, οι οποίες αυτοιώνται μετά την πάροδο του χρόνου. Υπολογίζεται ότι από τις 100 γυναίκες που θα μολυνθούν από τον HPV, μόνο 1-2 γυναίκες κινδυνεύουν να εμφανίσουν προκαρκινική ή καρκινική αλλοίωση στον τράχηλο της μήτρας, εφόσον δεν υποβάλλονται στον απαιτούμενο προληπτικό έλεγχο, με τον οποίο μπορεί να ανιχνευθεί έγκαιρα η βλάβη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η εξέλιξη των αλλοιώσεων γίνεται αργά, σε 5-15 χρόνια.

Ο HPV 16 και o HPV 18 υπολογίζεται ότι είναι υπεύθυνοι για το περίπου 70% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας και το 75-80% των καρκίνων του πρωκτού, το 45-70% της υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του τραχήλου της μήτρας (CIN 2/3), το 80% του αδενοκαρκινώματος in situ (AIS), το 25% της χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του τραχήλου της μήτρας (CIN 1), για περίπου το 70% της σχετιζόμενης με τον HPV υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του αιδοίου (VIN 2/3) και του κόλπου (VaIN 2/3) και το 80% της σχετιζόμενης με τον HPV υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του πρωκτού. Oι ΗPV 6 και 11 είναι υπεύθυνοι για το περίπου 90% των ακροχορδόνων των γεννητικών οργάνων και το 10% της χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του τραχήλου της μήτρας (CIN 1) [2,3,4,5]. Oι βλάβες CIN 3 και ΑIS αναγνωρίζονται ως πρόδρομα στάδια του διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Πάνω από 85% των συνολικών θανάτων από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας συμβαίνει στις αναπτυσσόμενες χώρες, καθώς εκεί είναι περιορισμένη η χρήση ανιχνευτικών προγραμμάτων και δυσχερής η πρόσβαση σε υπηρεσίες υγείας.

Οι λοιμώξεις από HPV δεν ανήκουν στα υποχρεωτικώς δηλούμενα νοσήματα στο πλαίσιο της εθνικής και ευρωπαϊκής επιτήρησης. Όμως, παρουσιάζουν σημαντικό ενδιαφέρον από πλευράς Δημόσιας Υγείας και γι’ αυτό υλοποιούνται προγράμματα ανιχνευτικού ελέγχου για την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και προγράμματα εμβολιασμών. Το ΚΕΕΛΠΝΟ μέσω του Εθνικού Αρχείου Νεοπλασιών υλοποιεί συστηματική συλλογή δεδομένων της, κατά αιτίας, νοσηρότητας και θνησιµότητας από καρκίνο, καθώς και παρακολούθηση της διαχρονικής εξέλιξης του καρκίνου στη χώρα µας. Παράλληλα, στο πλαίσιο των προγραμμάτων αγωγής υγείας γίνεται ενημέρωση για τον HIV και τα άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα, καθώς και εκστρατεία ενημέρωσης για την αναγκαιότητα του προσυμπτωματικού ελέγχου για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Στο κύριο άρθρο θα αναπτυχθούν τα νεότερα δεδομένα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των οξυτενών κονδυλωμάτων, για τον προσυμπτωματικο έλεγχο για HPV και για τον εμβολιασμό κατά του HPV.

 

Κονδυλώματα

Επιδημιολογία

Η επίπτωση των κονδυλωμάτων είναι υψηλή και φαίνεται να αυξάνεται τα τελευταία χρόνια. Στο Τμήμα Σεξουαλικώς Μεταδιδομένων Νοσημάτων του Νοσοκομείου «Ανδρέας Συγγρός», ο αριθμός των ασθενών που προσήλθαν με κονδυλώματα σχεδόν διπλασιάστηκε κατά την εξαετία 2006-2011 (Εικόνα 1). Πρόσφατες μελέτες από τη Σουηδία και την Αυστραλία δείχνουν, ωστόσο, μείωση της επίπτωσης των κονδυλωμάτων σε έφηβες και νεαρές ενήλικες γυναίκες από το 2007 και μετά, πιθανόν λόγω του συστηματικά εφαρμοζόμενου εμβολιασμού κατά της HPV λοίμωξης στις χώρες αυτές.

 

Εικόνα 1. Ασθενείς με κονδυλώματα που προσήλθαν στο Τμήμα Σεξουαλικώς Μεταδιδομένων Νοσημάτων του Νοσοκομείου «Ανδρέας Συγγρός» κατά την εξαετία 2006-2011

 aug2014gr_kiriwsthema

 

Τα κονδυλώματα εμφανίζονται συνήθως σε άτομα ηλικίας 18-35 ετών. Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση κονδυλωμάτων είναι το κάπνισμα, ο μεγαλύτερος αριθμός σεξουαλικών συντρόφων και η έναρξη της σεξουαλικής ζωής σε μικρότερη ηλικία.

Η σχέση των διαφόρων μεθόδων αντισύλληψης με τον κίνδυνο λοίμωξης από τους HPV είναι δύσκολο να εκτιμηθεί, γιατί η χρήση αντισυλληπτικών μεθόδων συνδέεται άμεσα με τη σεξουαλική δραστηριότητα. Σύμφωνα με δημοσιεύσεις, η προστασία που προσφέρει η χρήση του προφυλακτικού έναντι της HPV λοίμωξης είναι περιορισμένη.

 

Κλινική εικόνα

Ο χρόνος επώασης της HPV λοίμωξης ποικίλλει σημαντικά. Τα κονδυλώματα εμφανίζονται, συνήθως, ως μικρές θηλωματώδεις βλάβες της γεννητικής και περιπρωκτικής περιοχής. Το μέγεθός τους κυμαίνεται από κεφαλή καρφίδος μέχρι μεγαλύτερους ανθοκραμβοειδείς σχηματισμούς, οι οποίοι δύνανται να συρρέουν και στην περίπτωση των γιγαντιαίων οξυτενών κονδυλωμάτων (όγκοι Buschke- Lowenstein), μπορεί να φτάσουν τα 12 εκ. Συνηθέστερα, παριστούν συγκεντρώσεις από 1-10 βλατίδες μέσου μεγέθους 0,2-1,0 εκ. Tα κονδυλώματα είναι συνήθως, ασυμπτωματικά. Σπάνια μπορεί να προκαλούν κνησμό ή αίσθημα καύσου.

Τα κονδυλώματα μπορεί να επεκτείνονται στον κόλπο, την ουρήθρα και εσωτερικά του πρωκτικού δακτυλίου.

 

Ιστολογική εικόνα

Ιστολογικά τα κονδυλώματα χαρακτηρίζονται από υπερπλασία της επιδερμίδας, θηλωμάτωση, παρακεράτωση και παρουσία κοιλοκυττάρων. Τα κοιλοκύτταρα είναι επιθηλιακά κύτταρα που εμφανίζουν χαρακτηριστικά κυτταροπλασματικά καινοτόπια και θεωρούνται ειδικά για την HPV λοίμωξη. Ευρήματα ενδεικτικά μιτώσεων μπορεί να συνυπάρχουν.

 

Εργαστηριακός έλεγχος

Η διάγνωση των κονδυλωμάτων τίθεται, συνήθως, με την κλινική εικόνα. Βιοψία, συνήθως, δεν απαιτείται για τη διάγνωση των κονδυλωμάτων. Ενδείξεις για λήψη βιοψίας αποτελούν οι μελαγχρωματικές βλάβες (για τη διαφορική διάγνωση από τη μποβενοειδή βλατίδωση), οι άτυπες βλάβες, οι εξελκωμένες βλάβες και όσες δεν ανταποκρίνονται στη θεραπευτική αγωγή. Οι ασθενείς με κονδυλώματα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο και για άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα. Ανίχνευση του DNA των HPV με in situ υβριδισμό ή με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) δεν υπάρχει λόγος να διενεργείται σε ασθενείς με κονδυλώματα.

 

Αντιμετώπιση

Καμία από τις μεθόδους που θα αναπτυχθούν παρακάτω δεν εκριζώνει τη λοίμωξη από τους HPV. Ο στόχος κάθε θεραπευτικής αγωγής είναι η αφαίρεση των κονδυλωμάτων. Η μολυσματικότητα των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία φαίνεται να μειώνεται, αλλά δε μηδενίζεται.

Οι μέθοδοι αντιμετώπισης των εξωτερικών κονδυλωμάτων διακρίνονται σε:

Α) Εφαρμοζόμενες από τον ασθενή

  • Ποδοφυλλοτοξίνη (κρέμα 0.15% και διάλυμα 0.5%)
  • Ιμικουιμόδη (κρέμα 5%)

Β) Εφαρμοζόμενες από το γιατρό

  • Κρυοθεραπεία
  • Τριχλωροοξεικό οξύ
  • Χειρουργική αφαίρεση
  • Διαθερμοπηξία
  • Laser

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να κατοχυρώνουν τη σαφή υπεροχή μιας μεθόδου έναντι των άλλων και καμία μέθοδος δεν είναι ιδανική για όλα τα κονδυλώματα και για όλους τους ασθενείς. Σε γενικές γραμμές, τα κονδυλώματα των βλεννογόνων ανταποκρίνονται καλύτερα στην τοπική αγωγή, σε σχέση με τα κονδυλώματα στο κερατινοποιημένο δέρμα.

 

Α) Αγωγές εφαρμοζόμενες από τον ασθενή

  • Ποδοφυλλοτοξίνη

Η ποδοφυλλοτοξίνη αναστέλλει τη μιτωτική διαίρεση των κυττάρων και προκαλεί νέκρωση των κονδυλωμάτων. Εφαρμόζεται δύο φορές ημερησίως για 3 ημέρες και ακολουθούν 4 ημέρες διακοπής της αγωγής (ένας κύκλος). Ο κύκλος μπορεί να επαναληφθεί μέχρι τέσσερις φορές. Αν στο τέλος του 4ου κύκλου δεν έχουν υποχωρήσει τα κονδυλώματα, η αγωγή πρέπει να συνεχιστεί με άλλη μέθοδο.

Η ποδοφυλλοτοξίνη αντενδείκνυται στην κύηση.

  • Ιμικουιμόδη

Η ιμικουιμόδη είναι ένας ανοσοτροποποιητικός παράγοντας, ο οποίος δρα προκαλώντας την τοπική παραγωγή ιντερφερόνης-άλφα, ιντερλευκίνης-6, παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α, καθώς και άλλων κυτοκινών. Η αποτελεσματικότητά της προέρχεται από την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της δράσης των κυτοκινών.

Η ιμικουιμόδη εφαρμόζεται στα κονδυλώματα τρεις φορές την εβδομάδα κατά τη βραδινή κατάκλιση. Το πρωί ακολουθεί πλύσιμο με νερό και ήπιο σαπούνι. Η αγωγή συνεχίζεται μέχρι την αποδρομή των κονδυλωμάτων ή έως τη συμπλήρωση 16 εβδομάδων αγωγής.

Η ιμικουιμόδη εμφανίζει μικρότερο ποσοστό υποτροπών, σε σχέση με τις άλλες θεραπευτικές αγωγές. Μειωμένα ποσοστά υποτροπών φαίνεται να υπάρχουν και όταν η ιμικουιμόδη εφαρμοστεί μετά την καταστροφή των κονδυλωμάτων με άλλες μεθόδους.

Η ιμικουιμόδη δεν έχει βρεθεί τερατογόνος σε πειραματόζωα, ωστόσο δεν υπάρχουν περαιτέρω στοιχεία για την ασφάλειά της κατά τη διάρκεια της κύησης και δεν πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση.

 

Β) Αγωγές εφαρμοζόμενες από τον ιατρό

  • Κρυοθεραπεία

Ο μηχανισμός δράσης της κρυοθεραπείας είναι η νέκρωση της επιδερμίδας και του χορίου και η θρόμβωση των αγγείων. Το υγρό άζωτο εφαρμόζεται πάνω στις βλάβες είτε με βαμβακοφόρο στειλεό είτε με ψεκασμό.

  • Τριχλωροοξεικό οξύ (διάλυμα 80-90%)

Το τριχλωροοξεικό οξύ προκαλεί κυτταρική νέκρωση. Εφαρμόζεται απευθείας πάνω στο κονδύλωμα με βαμβακοφόρο στειλεό. Ενδείκνυται κυρίως για μικρά οξυτενή ή βλατιδώδη κονδυλώματα. Το τριχλωροοξεικό οξύ είναι ιδιαίτερα διαβρωτικό και η μη προσεκτική χρήση μπορεί να προκαλέσει έντονο άλγος, έλκη και ουλοποίηση.

Το τριχλωροοξεικό οξύ μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην εγκυμοσύνη.

  • Χειρουργική αφαίρεση

Τα κονδυλώματα, όταν είναι ευμεγέθη και σχηματίζουν μάζες, μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά, υπό τοπική ή γενική αναισθησία. Όταν εφαρμοστεί σωστά η χειρουργική αφαίρεση, αφήνει καλό αισθητικό αποτέλεσμα. Το ποσοστό υποτροπής είναι 20-30%.

  • Διαθερμοπηξία

Η διαθερμοπηξία καταστρέφει θερμικά τα κονδυλώματα με τη χρήση ηλεκτρικής ενέργειας. Για την εφαρμογή της μεθόδου σε ασθενείς με πολύ εκτεταμένη νόσο, μπορεί να απαιτηθεί γενική αναισθησία.

Η διαθερμοπηξία πρέπει να διενεργείται με χειρουργικές μάσκες και με σύστημα αναρρόφησης του καπνού, διότι στον τελευταίο ανευρίσκονται συχνά σωματίδια των ιών.

  • Laser

To laser που χρησιμοποιείται, συνήθως, για την αντιμετώπιση των κονδυλωμάτων είναι το laser διοξειδίου του άνθρακα. Το laser παρέχει τη δυνατότητα ελέγχου του βάθους και της έκτασης της καταστροφής και, σε πεπειραμένους ιατρούς, έχει πολύ καλά αποτελέσματα. Έχει, όμως, υψηλότερο κόστος και πρέπει, όπως συμβαίνει και με τη διαθερμοπηξία, να διενεργείται με χειρουργικές μάσκες και με σύστημα αναρρόφησης του καπνού, διότι στον τελευταίο ανευρίσκονται συχνά σωματίδια των ιών.

 

Προσυμπτωματικός έλεγχος για HPV και δείγμα αυτοληψίας

Η εκτεταμένη εφαρμογή του τεστ Παπανικολάου για την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας οδήγησε σε σημαντική μείωση του επιπολασμού της νόσου. Παρόλα αυτά η πλειοψηφία του καρκίνου τραχήλου της μήτρας (60%) εμφανίζεται σε γυναίκες που δε συμμετέχουν σε πληθυσμιακούς ελέγχους (screening) [6]. Ο κυτταρολογικός πληθυσμιακός έλεγχος (τεστ Παπανικολάου) σε γυναίκες 21 με 65 ετών κάθε τρία χρόνια μειώνει σημαντικά τον επιπολασμό και τη θνητότητα σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Παρά τα παραπάνω, 50% των περιπτώσεων καρκίνου του τραχήλου της μήτρας παρουσιάζονται σε γυναίκες που δε συμμετείχαν σε κάποιο πρόγραμμα πληθυσμιακού ελέγχου για περισσότερα από 5 χρόνια [7].

Σημαντικό όφελος στην πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου μπορεί να επιτευχθεί απλά με αύξηση της συμμετοχής των γυναικών σε προγράμματα πληθυσμιακού ελέγχου ανεξάρτητα από τη μέθοδο που χρησιμοποιούμε [8-13]. Επίσης, μια συγκεντρωτική ανάλυση από 4 τυχαιοποιημένες μελέτες, SWEDESCREEN, POBASCAM, ARTISTIC και NTCC, έδειξε χαμηλότερο επιπολασμό CIN3, όταν χρησιμοποιήθηκε αντί κυτταρολογία HPV DNA test [8]. Επίσης, στην προαναφερθείσα ανάλυση το HPV DNA test πρόσφερε 60 με 70% μεγαλύτερη προστασία από διηθητικό καρκίνο τραχήλου της μήτρας συγκριτικά με την κλασική κυτταρολογία, οδηγώντας τους συγγραφείς στο συμπέρασμα ότι ο πληθυσμιακός έλεγχος θα μπορούσε να γίνει σε γυναίκες μετά τα 30 ανά διαστήματα 5 ή και περισσοτέρων ετών με τη μέθοδο του HPV DNA test [8]. Μέχρι πριν μερικά χρόνια, η μέθοδος HPV DNA test χρησιμοποιούταν κυρίως ως τεστ διαλογής γυναικών με τεστ Παπανικολάου (ASCUS). Το 2012 η ομάδα πρόληψης των Ηνωμένων Πολιτειών συνέστησε ταυτόχρονη χρήση του τεστ Παπανικολάου με το HPV DNA test ως μέθοδο πρόληψης εμφάνισης καρκίνου του τραχήλου της μήτρας για όλες τι ς γυναίκες. Τέλος, το 2014 η επιτροπή του FDA ομόφωνα προτείνει ότι το HPV DNA test με αλυσιδωτή πολυμεράση (PCR) μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρωτογενές τεστ πληθυσμιακού ελέγχου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [14].

Όλα τα παραπάνω αναφέρονται σε ανίχνευση στελεχών υψηλού ογκολογικού ρίσκου σε τραχηλικά δείγματα. Αυτό απαιτεί μια γυναικολογική εξέταση και λήψη τραχηλικού δείγματος από γιατρό. Σε μια πρόσφατη ευρωπαϊκή μελέτη οι γυναίκες ανέφεραν ως τον πιο συχνό λόγο μη συμμετοχής στα προγράμματα πληθυσμιακού ελέγχου το γεγονός ότι δεν ένιωθαν άνετα με την κολπική εξέταση, που είναι μέρος της γυναικολογικής εξέτασης [11]. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το HPV DNA test με αυτοληψία που παρακάμπτει τη γυναικολογική εξέταση πρέπει να διερευνηθεί παραπάνω, για να αυξηθεί το ποσοστό συμμετοχής σε προγράμματα πληθυσμιακού ελέγχου και παρακολούθησης καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Πρόσφατα, καταγράφηκε ότι, όταν έχουν δοθεί κατάλληλες οδηγίες, τα δείγματα αυτοληψίας δίνουν παρόμοια αποτελέσματα με τα δείγματα που συλλέγονται από γιατρούς όσον αφορά την ανίχνευση του ιού HPV. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση καταδεικνύει ότι η ευαισθησία και ειδικότητα των HPV DNA test δειγμάτων με αυτοληψία ήταν παρόμοιες με αυτή των δειγμάτων που συλλέγησαν από γιατρούς, όταν αναλύθηκαν με τη μέθοδο PCR, και λίγο χαμηλότερες, όταν μελετήθηκαν με άλλες μεθόδους ενίσχυσης σήματος (15). Μια άλλη μελέτη σε μεξικανικό πληθυσμό έδειξε ότι η μέθοδος HPV DNA test αυτοληψίας ήταν το ίδιο αποτελεσματική με την κυτταρολογία ακόμη και σε μεγάλο νούμερο πληθυσμού [16]. Τα κολπικά δείγματα είναι η συνηθέστερη μέθοδος HPV DNA test αυτοληψίας που χρησιμοποιήθηκε σε όλες τις παραπάνω μελέτες και λαμβάνονται από την ίδια τη γυναίκα μετά από τις σχετικές οδηγίες, συμφωνα με τις οποίες ένας βαμβακοφορέας ή βουρτσάκι που εισέρχεται στον κόλπο περιστρέφεται τρεις φορές προς κάθε κατεύθυνση και μετά τοποθετείται σε ειδικό δοχείο συλλογής.

Συμπερασματικά και με βάση τη δική μας δημοσιευμένη εμπειρία αλλά και πολλές άλλες δημοσιευμένες μελέτες, το HPV DNA test με αυτοληψία είναι μια καλή εναλλακτική στο HPV DNA test, που συλλέγεται από το γιατρό από τον τράχηλο της μήτρας και αυξάνει το ποσοστό συμμετοχής στα προγράμματα πληθυσμιακού ελέγχου, ειδικότερα σε γυναίκες που δε συμμετείχαν σε αυτά [17-23].

Οι γυναίκες που έχουν τεστ hr-HPV-positive (υψηλού ογκολογικού ρίσκου) στο δείγμα αυτοληψίας, προχωρούν σε διαλογή με βάση την κυτταρολογία, που είναι σχετικά ακριβή μέθοδος [24]. Η βιβλιογραφικά καταγεγραμμένη μείωση της ειδικότητας σε δείγματα αυτοληψίας μπορεί να αντιμετωπιστεί με την εφαρμογή κατάλληλων μοριακών τεστ διαλογής που εφαρμόζονται στα ίδια δείγματα [24].

Μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση, για να αυξηθεί το ποσοστό συμμετοχής σε προγράμματα πληθυσμιακού ελέγχου του καρκίνου, είναι η χρήση επισκεπτριών υγείας. Μερικές μεθοδολογικά άρτιες μελέτες βρήκαν ότι η συμμετοχή τους βελτιώνει αισθητά τα ποσοστά συμμετοχής [25].

Συμπερασματικά, η ανίχνευση του HPV DNA σε κολπικά δείγματα αυτοληψίας είναι μια μέθοδος προσιτή και φιλική με τις γυναίκες, η οποία σε συνδυασμό με τη χρήση επισκεπτριών υγείας μπορεί να αυξήσει τη συμμετοχή στα προγράμματα πρόληψης καρκίνου του τραχήλου. Αυτό έχει ήδη καταγραφεί για μη συμμετέχοντες και ειδικότερα τμήματα του πληθυσμού, αλλά πιστεύουμε ότι θα μπορούσε να έχει εφαρμογή και σε μεγαλύτερη κλίμακα λόγω της καλής σχέσης κόστους-οφέλους που έχει. Η περαιτέρω τυποποίηση και βελτίωση του κολπικού δείγματος αυτοληψίας και η χρήση καινούριων μοριακών τεχνικών θα επιτρέψει στο μέλλον τη μεγαλύτερη ενσωμάτωσή του τόσο στον πρωτογενή πληθυσμιακό έλεγχο όσο και στη διαλογή και παρακολούθηση προκαρκινωματωδών αλλοιώσεων του τραχήλου της μήτρας.

 

Εμβόλια

Tα εμβόλια που διατίθενται για τον HPV είναι δύο, το διδύναμο και το τετραδύναμο. Τόσο το διδύναμο όσο και το τετραδύναμο είναι ανοσοενισχυμένα ανασυνδυασμένα εμβόλια που παρασκευάζονται από υψηλής καθαρότητας σωματίδια προσομοιάζοντα του ιού (Viral Like –Particals-VLPs) της μείζονος καψιδικής πρωτεΐνης L1 συγκεκριμένων τύπων HPV. Οι τύποι αυτοί είναι οι 16 και 18 και για τα δύο εμβόλια και επιπλέον οι τύποι 6 και 11 για το τετραδύναμο [26, 27]. Τα VLPs δεν περιέχουν DNA του ιού, δεν μπορούν να μολύνουν τα κύτταρα, να αναπαραχθούν ή να προκαλέσουν νόσο. Στη χώρα μας διατίθενται και τα δύο είδη εμβολίου με δοσολογικό σχήμα 3 δόσεων. Για το μεν διδύναμο οι δόσεις είναι 0-1-6 μήνες, ενώ για το τετραδύναμο είναι 0-2-6 μήνες. Η διάρκεια της προστασίας παρακολουθείται με μελέτες, όμως έχει διαπιστωθεί υψηλός τίτλος αντισωμάτων και 9 χρόνια μετά τον εμβολιασμό. Ιδιαίτερα θα πρέπει να τονιστεί ότι ο εμβολιασμός δεν υποκαθιστά τον τακτικό προληπτικό έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Σύμφωνα με τα έως τώρα δεδομένα του Ευρωπαϊκού Φορέα Φαρμάκων (European Medicines Agency-EMA) και του WHO -Global Advisory Committee for Vaccine Safety (GACVS), τα εμβόλια εκπληρώνουν τα κριτήρια της ασφάλειας, ενώ η παρακολούθηση και αξιολόγηση των δεδομένων ασφάλειας είναι συνεχής [28].

Το εμβόλιο για HPV έχει λάβει άδεια σε πάνω από 100 χώρες παγκοσμίως [29,30]. Στην Ευρώπη, σύμφωνα με έρευνα που έγινε από το Ευρωπαϊκό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων, 23 από τα 28 Κράτη- Μέλη έχουν υιοθετήσει τον εμβολιασμό έναντι του HPV [31].

Στη χώρα μας το εμβόλιο HPV συμπεριλαμβάνεται στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμών από το 2008. Όμως τα ποσοστά εμβολιασμού παραμένουν σε χαμηλά επίπεδα.

 

Ενδείξεις

Σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Φορέα Φαρμάκων (EMA 2014), τα δύο εμβόλια έχουν εγκριθεί για χορήγηση από τις ηλικίες 9 ετών και άνω [26,27,32]:

Το τετραδύναμο χρησιμοποιείται για την προφύλαξη από:

  • τις προκαρκινικές γεννητικές αλλοιώσεις (του τραχήλου της μήτρας, του αιδοίου και του κόλπου), τις προκαρκινικές αλλοιώσεις του πρωκτού, τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και τον καρκίνο του πρωκτού που σχετίζονται με συγκεκριμένους ογκογονικούς τύπους του Ιού των Ανθρώπινων Θηλωμάτων (ΗPV)
  • τους ακροχορδόνες των γεννητικών οργάνων (οξυτενές κονδύλωμα) που σχετίζονται με συγκεκριμένους τύπους HPV.

Το διδύναμο για την πρόληψη των:

  • προκαρκινικών γεννητικών (τραχηλικών, αιδοιικών και κολπικών) βλαβών και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που σχετίζεται αιτιολογικά με συγκεκριμένους ογκογόνους τύπους του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV),

Στο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών συνιστάται το εμβόλιο HPV σε κορίτσια ηλικίας 12-15 ετών, αλλά και σε κορίτσια και γυναίκες ηλικίας 15-26 ετών, εάν δεν έχουν εμβολιαστεί στη συνιστώμενη ηλικία. Στις ομάδες αυτές το κόστος καλύπτεται από τα ασφαλιστικά ταμεία.

 

Κλινικές Μελέτες

Αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε γυναίκες

Η αποτελεσματικότητα των εμβολίων έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες, διπλές-τυφλές, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ σε γυναίκες ηλικίας 15-25 και 16-26 ετών αντίστοιχα για το διδύναμο και τετραδύναμο εμβόλιο [33,33,34,35,37].

Η Ενδοεπιθηλιακή Νεοπλασία του Τραχήλου της Μήτρας (CIN) Βαθμού 2/3 (μέτρια έως υψηλού βαθμού δυσπλασία) και το αδενοκαρκίνωμα in situ (AIS) χρησιμοποιήθηκαν στις κλινικές δοκιμές ως υποκατάστατος δείκτης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Σε πρόσφατη πληθυσμιακή μελέτη στην Αυστραλία, όπου το εμβόλιο εφαρμόζεται από το 2007, παρατηρήθηκε μείωση των οξυτενών κονδυλωμάτων (>90%) και των πρoκαρκινικών τραχηλικών αλλοιώσεων (CIN 2/3) στην ομάδα στόχο του εμβολιαστικού προγράμματος [38].

Aντίστοιχα αποτελέσματα βρέθηκαν σε μελέτη στη Σκωτία, όπου παρουσιάστηκε σημαντική μείωση του επιπολασμού των τύπων HPV 16 και 18, από 29.8% σε 13.6% (39%).

 

Ανοσογονικότητα του εμβολίου στις γυναίκες

Στις κλινικές μελέτες τόσο για το διδύναμο όσο και για το τετραδύναμο εμβόλιο περισσότερο από 99,8% των αρχικά οροαρνητικών ατόμων παρουσίασαν ορομετατροπή για τους συγκεκριμένους τύπους HPV, ένα μήνα μετά την τρίτη δόση. Οι επαγόμενοι από το εμβόλιο αντι-HPV Μέσοι Γεωμετρικοί Τίτλοι (GMTs) ήταν κατά πολύ ανώτεροι από τους τίτλους που παρατηρήθηκαν σε γυναίκες μετά από φυσική λοίμωξη.

 

Γεφύρωση Αποτελεσματικότητας (immunological bridging) των εμβολίων από Γυναίκες σε Κορίτσια

Στις κλινικές μελέτες οι αντι-HPV ανοσοαπαντήσεις (GMTs) τον 7ο μήνα μετά την πρώτη δόση στις ηλικιακές ομάδες κοριτσών 9-15 ετών (τετραδύναμο εμβόλιο) και 10 -14 ετών (διδύναμο εμβόλιο) ήταν μη-κατώτερες από τις αντι-HPV ανοσοαπαντήσεις στις ηλικιακές ομάδες 16 έως 26 ετών (τετραδύναμο εμβόλιο) και 15 έως 25 ετών (διδύναμο εμβόλιο), για τις οποίες η αποτελεσματικότητα είχε τεκμηριωθεί σε μελέτες φάσης ΙΙΙ, και επιπλέον τα αντι-HPV επίπεδα ήταν σημαντικά υψηλότερα στα νέα άτομα ηλικίας κάτω των 12 ετών και 14 ετών αντίστοιχα απ’ ό,τι στα μεγαλύτερης ηλικίας άτομα.

Με βάση αυτά τα δεδομένα ανοσογονικότητας, συνάγεται η αποτελεσματικότητα των εμβολίων και στις νεότερες ηλικιακές ομάδες (immunological bridging).

 

Ανοσιακή απάντηση με εφαρμογή σχήματος 2-δόσεων σε άτομα ηλικίας 9-13 ετών

Σε νεότερες κλινικές μελέτες, στις οποίες συμμετέχουν κορίτσια ηλικίας 9 έως 14 ετών (διδύναμο) και κορίτσια ηλικίας 9 έως 13 ετών (τετραδύναμο) που έλαβαν 2 δόσεις ενός εμβολίου HPV με διαφορά 6 μηνών, η αντισωματική απάντηση στους συγκεκριμένους τύπους HPV των εμβολίων, ένα μήνα μετά την τελευταία δόση, δεν ήταν κατώτερη από αυτή στις νεαρές γυναίκες στις ηλικιακές ομάδες 16 έως 26 ετών (τετραδύναμο εμβόλιο) και 15 έως 25 ετών (διδύναμο εμβόλιο), που έλαβαν 3 δόσεις του εμβολίου μέσα σε 6 μήνες [40,41,42,43,44,45,46,47].

Η διάρκεια της προστασίας ενός σχήματος 2-δόσεων δεν έχει τεκμηριωθεί.

 

Νεότερα για το εμβολιαστικό σχήμα

Χρήση σχήματος 2 Δόσεων σε νεαρά κορίτσια

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φάρμακων EMA εντός του 2014, λαμβάνοντας υπόψη τα νεότερα δεδομένα ανοσογονικότητας ενέκρινε σε άτομα ηλικίας 9-13 ετών για το τετραδύναμο και κορίτσια 9-14 ετών για το διδύναμο τη χορήγηση του εμβολίου σε δύο δόσεις, μεταξύ των οποίων μεσολαβεί διάστημα έξι μηνών [41,42]. Εάν η δεύτερη δόση χορηγηθεί σε διάστημα μικρότερο των έξι μηνών μετά την πρώτη δόση, τότε πρέπει να χορηγηθεί και τρίτη δόση. Στις ανωτέρω ηλικιακές ομάδες μπορεί να χορηγηθεί και το σχήμα των τριών δόσεων.

Για άτομα ηλικίας 14 -15 ετών και άνω, χορηγείται το σχήμα των τριών δόσεων [48,49],

Αντίστοιχη έγκριση έχει δοθεί από την Επιτροπή Εμβολίων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας [29].

 

Εμβολιασμός HPV σε Άνδρες

Σύμφωνα με το CDC και την ACIP [43] ο εμβολιασμός κατά του HPV θα προστατεύσει αγόρια και άνδρες από καρκίνους και άλλα HPV σχετιζόμενα νοσήματα, ενώ ταυτόχρονα θα μειώσει τη διασπορά του ιού στην κοινότητα, μειώνοντας έτσι και τη μετάδοση του HPV στις γυναίκες. Επίσης, μια ομάδα πληθυσμού που θα είχε μεγαλύτερο όφελος από τον HVP εμβολιασμό είναι πιθανώς αυτή των ανδρών που έχουν σεξουαλικές επαφές με άνδρες =MSM.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σύμφωνα με μελετες κόστους ωφέλους η βελτίωση της εμβολιαστικής κάλυψης των γυναικών (σε ποσοστά >70%) θα πρέπει να παραμένει ο κύριος στόχος του εμβολιαστικού προγράμματος [50].

 

Βιβλιογραφία
1. WHO, The Immunological Basis for Immunization Series Module 19: Human papillomavirus infection (2011) http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501590_eng.pdf?ua=12. Bosch FX, de Sanjose S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical cancer—burden and assessment of causality. Journal of the National Cancer Institute. Monographs, 2003, 31:3–13.

3. Clifford GM et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. British Journal of Cancer, 2003, 88:63–73.

4. Clifford GM et al. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. British Journal of Cancer, 2003, 89:101–105.

5. Munoz N et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. The New England Journal of Medicine, 2003, 348:518–527.

6. Morris BJ, Rose BR. Cervical screening in the 21st century: the case for human papillomavirus testing of self-collected specimens. Clin Chem Lab Med. 2007, 45, 577-591.

7. Moyer VA, on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force: Screening for cervical cancer: U.S. Preventive services task force recommendation statement. Ann Int Med 2012, 156, 880–891.

8. Ronco G, Dillner J, Elfström KM et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014, 383, 524-33.

9. Arbyn M, Ronco G, Anttila A et al. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012, 30, 88–99.

10. Bhatla N, Singla S, Awasthi D. Human papillomavirus deoxyribonucleic acid testing in developed countries. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012, 26, 209–220.

11. Darlin L, Borgfeldt C, Forslund O et al. Comparison of use of vaginal HPV self-sampling and offering flexible appointments as strategies to reach long-term non-attending women in organized cervical screening. J Clin Virol 2013, 58, 155–160.

12. Zhao FH, Lewkowitz AK, Chen F et al. Pooled analysis of a self-sampling HPV DNA test as a cervical cancer primary screening method. J Natl Cancer Inst 2013, 104, 178–188.

13. Daponte A, Pournaras S, Mademtzis I et al. Evaluation of HPV 16 PCR detection in self- compared with clinician-collected samples in women referred for colposcopy. Gynecol Oncol, 2006, 103, 463–466.

14. Food and Drug Administration: Brief Summary of the Microbiology Devices Panel Meeting: March 12, 2014. Washington DC: US Department of Health and Human Services

15. Arbyn M, Verdoodt F, Snijders PJ, Verhoef VM, Suonio E, Dillner L, Minozzi S, Bellisario C, Banzi R, Zhao FH, Hillemanns P, Anttila A: Accuracy of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol 2014, 15, 172–183.

16. Lazcano-Ponce E, Lorincz AT, Torres L, Salmerón J, Cruz A, Rojas R, Hernández P, Hernández M: Specimen self-collection and HPV DNA screening in a pilot study of 100,242 women. Int J Cancer 2014, 1, 10–16.

17. Racey CS, Withrow DR, Gesink D. Self-collected HPV testing improves participation in cervical cancer screening: a systematic review and meta-analysis. Can J Pub Health 2013, 104, 159-266.

18. Snijders PJ, Verhoef VM, Arbyn M et al. High- risk HPV testing on self-sampled ve0rsus clinician-collected specimens: a review on the clinical accuracy and impact on population attendance in cervical cancer screening. Int J Cancer 2013, 132, 2223-2236.

19. Waller J, McCaffery K, Forrest S et al. Acceptability of unsupervised HPV self-sampling using written instructions. J Med Screen 2006, 13, 208-213.

20. Gok M, Heideman DA, van Kemenade FJ et al. HPV testing on self-collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend cervical screening: cohort study. BMJ 2010, 340, 1040.

21. Daponte A, Pournaras S, Mademtzis I et al. Evaluation of high-risk human papillomavirus types PCR detection in paired urine and cervical samples of women with abnormal cytology. J Clin Virol 2006, 36, 189-193.

22. Daponte A, Tsezou A, Oikonomou P et al. Use of real-time PCR to detect human papillomavirus-16 viral loads in vaginal and urine self-sampled specimens. Clin Microbiol Infect 14, 619-621).

23. Zhao C, Yang H: Approved Assays for Detecting HPV DNA – Design, Indications, and Validation: College of American Pathologists, CAP Today; 2012.

24. Fernandez ME, Gonzales A, Tortolero-Luna G, Williams J, Saavedra-Embesi M, Chan W, Vernon SW: Effectiveness of Cultivando la Salud: a breast and cervical cancer screening promotion program for low-income Hispanic women. Am J Public Health 2009, 99, 936–943.

25. Alexandros Daponte, Spyros Pournaras, Athanassios Tsakris. Self-sampling for high-risk human papillomavrus detection: future cervical cancer screening? Women s Health 2014, 10, 115-118.

26. European Medicines Agency Product Information Gardasil. 26/06/2014  Gardasil -EMEA/H/C/000703 -WS/0545

27. European Medicines Agency Product Information Cervarix 18/12/2013  Cervarix -EMEA/H/C/000721 -II/0048

28. Global Advisory Committee on Vaccine Safety Statement on the continued safety of HPV vaccination http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/GACVS_Statement HPV_12_Mar_2014.pdf

29.Meeting of the Strategic advisory group of experts on immunization, April 2014 – conclusions and recommendations http://www.who.int/immunization/policy/sage/en/

30.Evidence based recommendations on Human Papilloma Virus (HPV) Vaccines Schedules http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/1_HPV_Evidence_based_recommendationsWHO_with_Appendices2_3.pdf?ua=1

31. ECDC GUIDANCE. Introduction of HPV vaccines in European Union countries

32. European Medicines Agency-Assessment Report-Gardasil. 25 April 2014 EMA/CHMP/253675/2014 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

33. D.M. Harper, E.L. Franco, C. Wheeler, D.G. Ferris, D. Jenkins, A. Schuind, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet, 364 (2004), pp. 1757–1765

34. J. Paavonen, D. Jenkins, F.X. Bosch, P. Naud, J. Salmeron, C.M. Wheeler, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 369 (2007), pp. 2161–2170

35. J. Paavonen, P. Naud, J. Salmeron, C.M. Wheeler, S.N. Chow, D. Apter, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women Lancet, 374 (2009), pp. 301–314

36. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med, 356 (2007), pp. 1915–1927

37. N. Munoz, S.K. Kjaer, K. Sigurdsson, O.E. Iversen, M. Hernandez-Avila, C.M. Wheeler, et al.Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst, 102 (2010), pp. 325–339

38.Clin Ther. 2014 Jan 1;36(1):17-23. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.12.005. The Australian experience with the human papillomavirus vaccine. Garland SM.

39. Br J Cancer. 2014 May 27;110(11):2804-11. doi: 10.1038/bjc.2014.198. Epub 2014 Apr 15. Introduction and sustained high coverage of the HPV bivalent vaccine leads to a reduction in prevalence of HPV 16/18 and closely related HPV types.

Kavanagh K1, Pollock KG2, Potts A2, Love J2, Cuschieri K3, Cubie H3, Robertson C4, Donaghy M2.

40. Dobson, S.R., et al., Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial. JAMA, 2013. 309(17): p. 1793-1802.

41. Krajden, M., et al., Human papillomavirus 16 (HPV 16) and HPV 18 antibody responses measured by pseudovirus neutralization and competitive Luminex assays in a two- versus three-dose HPV vaccine trial. Clin Vaccine Immunol, 2011. 18(3): p. 418-23.

42. Gertig, D.M., et al., Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med, 2013. 11(1): p. 227

43. Herweijer, E., Association of Varying Number of Doses of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine With Incidence of Condyloma. JAMA. 2014;311(6):597-603. doi:10.1001/jama.2014.95.

44. Crowe, E. et al., Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine for the prevention of cervical abnormalities:case-control study nested within a population based screening programme in Australia. BMJ 2014;348:g1458.

45.Romanowski, B., et al., Immune response to the hpv-16/18 as04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose or 3-dose schedule up to 4 years after vaccination, in Eurogin 2013 International Multidisciplinary Congress. 2013: Florence, Italy.

46. Romanowski, B., et al., Immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose schedule compared with the licensed 3-dose schedule: results from a randomized study. Hum Vaccin, 2011. 7(12): p. 1374-86.

47. Lazcano-Ponce, E.S., M.; Muñoz, N.; Torres, L.; Cruz-Valdez, A.; Salmerón, J.; Rojas, R.; Herrero, R.; Hernández-Ávila, M. Overcoming barriers to HPV vaccination: Non-inferiority of Antibody Response to Human Papillomavirus 16/18 Vaccine in Adolescents Vaccinated with a Two-dose vs. a Three-dose Schedule at 21 Months. Vaccine 32 (2014) 725-732.

48.European Medicines Agency-Assessment Report-Cervarix. Procedure No. EMEA/H/C/000721/II/0048, 21 November 2013,

49. European Medicines Agency-Assessment Report-Gardasil. 20 February 2014 EMA/CHMP/66618/2014. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

50. Recommendations on the Use of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in Males — Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2011 MMWR December 23, 2011 / 60(50);1705-1708

 

 

«Εισαγωγή»:
Βασιλεία Κοντέ, Παιδίατρος Λοιμωξιολόγος, Γραφείο HIV Λοίμωξης & ΣΜΝ, ΚΕΕΛΠΝΟ
Θεόδωρος Αγοραστός, Καθηγητής Μαιευτικής-Γυναικολογίας Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Πρόεδρος της Ελληνικής HPV Εταιρείας

«Κονδυλώματα»:
Ηλέκτρα Νικολαϊδου, Eπίκουρη Καθηγήτρια Δερματολογίας Αφροδισιολογίας Νοσοκομείο Αφροδισίων και Δερματικών Νόσων Ανδρέας Συγγρός

«Προσυμπτωματικός έλεγχος για HPV και δείγματα αυτοληψίας»:
Αλέξανδρος Δαπόντε, , MD (Thessaloniki), Dr Med (LMU Munich), FCOG (SA), Διευθυντής Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής, Αναπληρωτής Καθηγητής Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Λάρισα

«Εμβόλια»:
Βασιλεία Κοντέ
Παιδίατρος Λοιμωξιολόγος, Συντονίστρια Δράσεων ΣΜΝ, Γραφείο HIV Λοίμωξης & ΣΜΝ, ΚΕΕΛΠΝΟ
Μαρία Θεοδωρίδου
Ομότιμη Καθηγητρια Παιδιατρικής Πανεπιστημίου ΑΘηνών