Ο ρόλος των εμβολίων στον έλεγχο της Ελονοσίας

Οι πρώτες προσπάθειες δημιουργίας εμβολίου

Μετά την ανακάλυψη του πλασμωδίου της ελονοσίας το 1880 από τον Γάλλο στρατιωτικό ιατρό Charles Louis Alphonse Laveran [1, 2], ο Ιταλός ιατρός και ζωολόγος Angelo Celli το 1900 έκανε την πρώτη απόπειρα εμβολιασμού σε ανθρώπους χρησιμοποιώντας αφυδατωμένα, μολυσμένα με το πλασμώδιο της ελονοσίας ερυθροκύτταρα και στη συνέχεια μετάγγισε ορό αίματος για να προκαλέσει ανοσοποίηση. Οι προσπάθειες αυτές όμως ήταν χωρίς επιτυχία [3].

Παρά τις εντατικές προσπάθειες των ερευνητών για την παραγωγή εμβολίου κατά της ελονοσίας, ειδικότερα τα τελευταία 50 χρόνια, μέχρι στιγμής δεν έχει κριθεί κανένα εμβόλιο ως αποτελεσματικό για να πάρει έγκριση κυκλοφορίας.

Γιατί δεν έχει κατασκευαστεί ακόμη ένα αποτελεσματικό εμβόλιο;

Ο κύκλος ζωής του πλασμωδίου της ελονοσίας είναι πολύπλοκος και εξελίσσεται στον ανθρώπινο ξενιστή και στο Anopheles κουνούπι. Μετά το τσίμπημα του μολυσμένου κουνουπιού, οι σποροζωίτες κυκλοφορούν στο αίμα (εξωκυτταρικά) για λιγότερο από 30 λεπτά (1), με αποτέλεσμα το σύντομο αυτό χρονικό διάστημα να μην είναι αρκετό για τη δημιουργία αντισωμάτων από τον οργανισμό. Ο μηχανισμός εισόδου των σποροζωιτών στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι ακόμα πλήρως γνωστός και για τον λόγο αυτό οι ερευνητές δεν γνωρίζουν τον τρόπο με τον οποίο θα μπορούσε να εμποδιστεί η είσοδός τους στο ήπαρ [4]. Το πλασμώδιο είναι πολύπλοκος μικροοργανισμός. Το Plasmodium falciparum έχει μεγάλο γονιδίωμα αποτελούμενο από 14 χρωμοσώματα με περίπου 5000 γονίδια [1]. Σε κάθε στάδιο του πλασμωδίου (σποροζωίτης, μεροζωίτης, τροφοζωίτης, μικρο- και μακρογαμέτης) εκφράζονται διαφορετικά αντιγόνα. Η δημιουργία εμβολίου προϋποθέτει επιλογή συγκεκριμένων αντιγόνων και είναι πιθανόν μέχρι στιγμής να μην έχουν επιλεχθεί τα κατάλληλα [4]. Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα βρίσκονται στην επιφάνεια των μεμβρανών του παρασίτου αλλά και του ερυθροκυττάρου. Το παράσιτο εξελίσσεται σχετικά γρήγορα από το ένα στάδιο στο άλλο και για τον λόγο αυτό ακόμα και όταν ο οργανισμός έχει αναπτύξει αντισώματα, αυτά δεν είναι δυνατόν να αναγνωρίσουν τη νέα μορφή του πλασμωδίου [1].

Σύγχρονες δοκιμές για την παραγωγή εμβολίου της ελονοσίας

Οι προσπάθειες δημιουργίας εμβολίου στοχεύουν σε συγκεκριμένα αντιγόνα που εκφράζονται στα διαφορετικά στάδια του βιολογικού κύκλου του πλασμωδίου της ελονοσίας. Στην ιστοσελίδα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) αναφέρονται σε συγκεντρωτικό πίνακα τα εξής προγράμματα παραγωγής εμβολίου που βρίσκονται σε εξέλιξη σε όλο τον κόσμο, και συγκεκριμένα σε στάδιο προ-κλινικών και κλινικών δοκιμών [5]:

α) 14 υποψήφια εμβόλια που στοχεύουν στον εξωερυθροκυτταρικό κύκλο ζωής του πλασμωδίου [5]. Σε αυτά περιλαμβάνεται το RTS,S/AS01E, το οποίο περιέχει πρωτεΐνες που βρίσκονται στην επιφάνεια των σποροζωιτών. Ο δοκιμαστικός εμβολιασμός περίπου 15.500 παιδιών στην Αφρική έδειξε ότι το εμβόλιο ήταν αποτελεσματικό σε ποσοστό 50.4% [6]. Τα εμβόλια που στοχεύουν στον εξωερυθροκυτταρικό κύκλο ζωής του πλασμωδίου αναμένεται να μειώσουν το ποσοστό προσβολής από τη νόσο και εφόσον βελτιωθεί η αποτελεσματικότητά τους να μπορούν να προλαμβάνουν τη λοίμωξη [7].

β) 18 υποψήφια εμβόλια που στοχεύουν στον ερυθροκυτταρικό κύκλο ζωής του πλασμωδίου [5]. Αυτά τα εμβόλια θα μπορούν να μειώσουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα [7].

γ) ένα υποψήφιο εμβόλιο που στοχεύει στο σπορογονικό κύκλο του πλασμωδίου (5), το οποίο αναμένεται να μειώσει και να εμποδίσει τη μετάδοση της ελονοσίας [7].

Στο συγκεντρωτικό πίνακα του ΠΟΥ των εμβολίων που βρίσκονται σε δοκιμαστικό στάδιο αναφέρονται επίσης τρία εμβόλια τα οποία είναι συνδυασμός των κατηγοριών (α), (β) και (γ), καθώς και δύο εμβόλια τα οποία περιέχουν ολόκληρο τον μικροοργανισμό. Όλα τα παραπάνω προγράμματα στοχεύουν στο Plasmodium falciparum, εκτός από ένα, το οποίο στοχεύει στο Plasmodium vivax.

Εμβόλια και μέσα πρόληψης της ελονοσίας που διαθέτουμε σήμερα

Είναι ενδιαφέρον να εξετάσουμε τη συμβολή του εμβολίου σε σχέση με τα διαθέσιμα μέσα πρόληψης και καταπολέμησης της νόσου. Τα μέσα αυτά στοχεύουν να μειώσουν τον πληθυσμό των Ανωφελών κουνουπιών και τον αριθμό των φορέων που αποτελούν τη δεξαμενή του πλασμωδίου, καθώς και να εμποδίσουν τα τσιμπήματα από κουνούπια. Τα ανθελονοσιακά φάρμακα χρησιμοποιούνται ως μέσα θεραπείας αλλά και πρόληψης. Ένα αποτελεσματικό εμβόλιο, ειδικότερα όταν στοχεύει στον εξωερυθροκυτταρικό κύκλο, θα μπορεί να αποτρέψει τη λοίμωξη με μία ή επαναλαμβανόμενες λήψεις, προκαλώντας μακροχρόνια ανοσία. Τα μέσα καταπολέμησης των κουνουπιών συμπεριλαμβάνουν τη μείωση των εστιών ανάπτυξης των κουνουπιών, τους ψεκασμούς με εντομοκτόνα κατοικιών και εξωτερικών χώρων και τη χρήση κουνουπιέρας εμποτισμένης με εντομοκτόνο. Τόσο τα ανθελονοσιακά φάρμακα όσο και τα εντομοκτόνα έχουν το μειονέκτημα της ανάπτυξης ανθεκτικότητας του πλασμωδίου και των κουνουπιών αντίστοιχα σε αυτά. Ο ρόλος του εμβολίου θα μπορούσε να είναι συνεργικός των ήδη διαθέσιμων μέτρων καταπολέμησης.

Είναι επίσης σημαντικό να κατανοηθεί πώς επιδρά το κάθε μέσο πρόληψης στον κύκλο μετάδοσης του πλασμωδίου. Οι παράγοντες που συντελούν στη μετάδοση της ελονοσίας και η σχέση μεταξύ τους εκφράζονται με την εξής συνάρτηση υπολογισμού της αναπαραγωγής των περιπτώσεων (R0):

 

Macdonald model [9]

 

 

Το γινόμενο “ma” εκφράζει τα τσιμπήματα από κουνούπια ανά άτομο ανά ημέρα, “p” είναι η πιθανότητα επιβίωσης του κουνουπιού για μία ημέρα, “n” είναι ο αριθμός των ημερών του σπορογονικού κύκλου στο κουνούπι, “b” είναι η αναλογία των τσιμπημάτων από μολυσμένα κουνούπια που έχουν ως αποτέλεσμα τη λοίμωξη του ανθρώπου, “h” είναι η αναλογία των μολυσμένων ατόμων, τα οποία μπορούν να μεταδώσουν τη λοίμωξη και “r” είναι η αναλογία των περιπτώσεων που αναρρώνει σε μία ημέρα [1].

Μελετώντας τους παραπάνω παράγοντες που συμμετέχουν στον κύκλο μετάδοσης, σε συνδυασμό με τα μέσα πρόληψης και καταπολέμησης της ελονοσίας που αναφέρθηκαν προηγουμένως, μπορούμε να δούμε ότι κάθε μέσο επιδρά σε διαφορετικό/ούς παράγοντα/ες μετάδοσης του πλασμωδίου [8]. Το εμβόλιο από μόνο του δεν θα μπορούσε να εξαλείψει την ελονοσία, λαμβάνοντας υπόψη ότι είναι αδύνατο να επιτευχθεί 100% αποτελεσματικότητα ενός εμβολίου. Ο εμβολιασμός θα αποτελέσει ένα επιπλέον μέσο που θα πρέπει να εφαρμόζεται παράλληλα με τα άλλα μέσα για την πρόληψη και καταπολέμηση της ελονοσίας.

Σχεδιασμός εμβολιαστικών προγραμμάτων

Η θνητότητα από ελονοσία είναι υψηλή κυρίως στα βρέφη και στα παιδιά στην Αφρική, επομένως αυτός ο πληθυσμός θα πρέπει να αποτελέσει αρχικά το στόχο των μελλοντικών εμβολιαστικών προγραμμάτων. Η υψηλή εμβολιαστική κάλυψη θα είναι δύσκολο να επιτευχθεί, ειδικά σε χώρες που δεν έχουν καλά οργανωμένο σύστημα υγείας. Επιπλέον, πριν την έναρξη της υλοποίησης εμβολιαστικών προγραμμάτων θα πρέπει να εξασφαλιστούν οι απαραίτητοι πόροι για τη μακροχρόνια και σταθερή εφαρμογή τους, συμπεριλαμβανομένων των επαναληπτικών δόσεων, της παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας του εμβολιαστικού προγράμματος τόσο κατά την εφαρμογή του, όσο και μετά από αυτήν. Ενδεχόμενη αποτυχία της συνεχιζόμενης σταθερής υλοποίησης του εμβολιαστικού προγράμματος θα είχε καταστροφικές συνέπειες, αφού θα υπήρχε κίνδυνος ο πληθυσμός να είναι επιρρεπής στο πλασμώδιο χωρίς προηγούμενη φυσική ή τεχνητή ανοσία.

Συμπεράσματα

Το εμβόλιο κατά της ελονοσίας θα μπορούσε να συμβάλει στην πρόληψη της νόσου τόσο στις ενδημικές χώρες, όσο και σε αυτές που υπάρχει ανάγκη αντιμετώπισης εξάρσεων κρουσμάτων ή μεμονωμένων περιπτώσεων (π.χ. ταξιδιωτών), αλλά με την παράλληλη εφαρμογή μέτρων, όπως ο έγκαιρος εντοπισμός των νοσούντων και η θεραπεία τους, η καταπολέμηση των κουνουπιών και η πρόληψη των τσιμπημάτων από αυτά. Φαίνεται όμως, ότι ακόμα δεν υπάρχει εμβόλιο με ικανοποιητική αποτελεσματικότητα που να παρέχει ταυτόχρονα μακροχρόνια ανοσία. Πριν την έναρξη εφαρμογής εμβολιαστικών προγραμμάτων θα πρέπει να εξασφαλιστούν, ειδικότερα στις χώρες που η ελονοσία ενδημεί, η πολιτική βούληση, η σταθερή χρηματοδότηση και η καλή λειτουργία συστημάτων υγείας, που θα εξασφαλίσει τη συνεχιζόμενη μακροχρόνια εφαρμογή εμβολιαστικών προγραμμάτων. Μέχρι την εκπλήρωση αυτών των προϋποθέσεων, τα μέσα πρόληψης που διαθέτουμε θα πρέπει να εφαρμόζονται προσεκτικά και να βελτιώνονται συνεχώς.

Βιβλιογραφία:

  1. Warrel DA, Gilles HM. Essential Malariology. 2002. 4th edition. Arnold.
  2. Laveran CL. Classics in infectious diseases: A newly discovered parasite in the blood of patients suffering from malaria. Parasitic etiology of attacks of malaria: Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922). Rev Infect Dis. 1982 Jul-Aug;4(4):908-11.
  3. Saleh JA, Yusuph H, Zailani SB, Aji B. Malaria vaccine: the pros and cons. Niger J Med. 2010 Jan-Mar;19(1):8-13. Review.
  4. University London International Programmes. London School of Hygiene and Tropical Medicine. Malaria. Training material in CD-ROM. MSc Postgraduate diploma in infectious diseases. 2011.
  5. World Health Organization. Date Accessed. Malaria Vaccine Rainbow Tables. November 2011. http://www.who.int/vaccine_research/links/Rainbow/en/index.html
  6. Agnandji ST, Lell B, Soulanoudjingar SS, Fernandes JF, Abossolo BP, Conzelmann C, Methogo BG, Doucka Y, et al. First results of phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African children. N Engl J Med. 2011 Nov 17;365(20):1863-75. Epub 2011 Oct 18.
  7. World Health Organization. Malaria report shows rapid progress towards international targets. News release. 2010.
  8. Chilengi R, Gitaka J. Is vaccine the magic bullet for malaria elimination? A reality check. Malar J 2010;9 Suppl 3:S1.
  9. MacDonald G. The epidemiology and control of malaria. Oxford, Oxford University Press, 1957

Βαρβάρα Μουχτούρη, ΠΕΔΥ Θεσσαλίας