Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας και εμβόλιο κατά του HPV

Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ο τρίτος σε συχνότητα εμφάνισης καρκίνος στις γυναίκες και η τέταρτη σε σειρά αιτία θανάτου από γυναικολογικό καρκίνο στον κόσμο. H επίπτωση του διαφέρει σημαντικά από χώρα σε χώρα (15.4 ca/100000 γυναίκες, 95% CI= 5.5 – 44.4/100000), ενώ ετησίως, διαγιγνώσκονται περίπου 500000 νέες περιπτώσεις.

Η πιό συχνή μορφή διηθητικού τραχηλικού καρκινώματος είναι τα πλακώδη καρκινώματα, τα οποία αφορούν στο 75-90% των περιπτώσεων, ενώ το 15-20% αφορά σε αδενοκαρκινώματα, η συχνότητα των οποίων όμως αυξάνεται σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Άλλοι λιγότερο συχνοί τύποι είναι τα αδενοπλακώδη καρκινώματα, τα νευροενδοκρινικά, το ελαχίστης αποκλίσεως αδενοκαρκίνωμα και το καρκίνωμα των μεσονεφρικών πόρων.

Η πρόγνωση και η θεραπευτική αντιμετώπιση των τραχηλικών καρκινωμάτων εξαρτάται από το βαθμό διαφοροποίησης του νεοπλάσματος, κυρίως όμως από το στάδιο της νόσου. Η θεραπεία είναι κυρίως χειρουργική και περιλαμβάνει τη ριζική υστερεκτομή με συνοδό αφαίρεση των πυελικών λεμφαδένων. Καρκινώματα ομως τόσο από πλακώδες, όσο και από αδενικό επιθήλιο Σταδίου 1Α, που το βάθος τους δηλαδή δεν ξεπερνά τα πέντε χιλ και το εύρος τα επτά χιλ, μπορούν να αντιμετωπιστούν μόνο με κωνοειδή εκτομή του τραχήλου, ενώ σε γυναίκες που θέλουν να διατηρήσουν την αναπαραγωγική τους ικανότητα, ακόμα και σ’ ένα πλέον προχωρημένο στάδιο (Στάδιο 1Β1), μπορεί να προταθεί ριζική τραχηλεκτομή με συνοδό λεμφαδενεκτομή, διατήρηση δηλαδή του σώματος της μήτρας και των εξαρτημάτων. Η αναγνώριση από τον παθολογοανατόμο λεμφαγγειακών νεοπλασματικών εμβόλων δεν τροποποιεί το στάδιο της νόσου, πρέπει όμως να αναφέρεται, διότι μπορεί να επηρεάσει την επιλογή της θεραπείας. Τέλος σε καρκινώματα προχωρημένου σταδίου οι διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν ακτινοθεραπεία με συνοδό χημειοθεραπεία.

Σχεδόν όλα τα πλακώδη, αλλά και το μεγαλύτερο ποσοστό των αδενοκαρκινωμάτων, οφείλονται σε μία εμμένουσα μόλυνση από έναν ή περισσότερους ιούς του ανθρώπινου θηλώματος (human papillomavirus – HPV). Επιδημιολογικές μελέτες έχουν οδηγήσει στην ταξινόμηση των HPV ιών σε υψηλής, πιθανόν υψηλής και χαμηλής επικινδυνότητας για ανάπτυξη καρκινώματος. Κυρίως οι υψηλής επικινδυνότητας, οι καρκινογόνοι ιοί, όπως ονομάζονται και αφορούν στους κλώνους 16, 18, 31, 45, 33, 52, 58 και 35 προκαλούν με την ενσωμάτωση τους στο DNA του ξενιστή μια καταιγίδα μοριακών διαταραχών, που τελικά καταλήγουν στη νεοπλασματική εκτροπή του κυττάρου. Πρόκειται για μία αναχαίτηση της δράσης των ογκοκατασταλτικών γονιδίων p53 και Rb, η οποία οδηγεί σε μείωση του φυσιολογικού κυτταρικού θανάτου, σε ακύρωση της διακοπής του κυτταρικού κύκλου και τέλος σε μη ελεγχόμενο κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Οι προ-διηθητικές αλλοιώσεις του πλακώδους επιθήλιου που αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα της HPV προσβολής ονομάζονται δυσπλασίες ή ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) και διακρίνονται μορφολογικά σε τρείς βαθμούς (CIN1, 2 και 3), ανάλογα με το πάχος του επιθήλιου που καταλαμβάνεται από άωρα κύτταρα. Ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος με το δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67 και με το αντίσωμα p16 συμβάλλει σημαντικά στην ορθότερη παθολογοανατομική διάγνωση, αλλά και στη διαπίστωση μίας μόλυνσης με υψηλής επικινδυνότητας ιό. Επιπλέον η ανοσοϊστοχημική μελέτη της έκφρασης της L1 καψιδικής πρωτεΐνης του HPV ιού φαίνεται ότι δίνει σημαντικές πληροφορίες αναφορικά με την πιθανότητα ή όχι εξέλιξης των περιπτώσεων ελαφράς δυσπλασίας – CIN1.

Θα πρέπει πάντως να γίνει σαφές ότι η μεγάλη πλειοψηφία των μολύνσεων με HPV υποστρέφουν σε διάστημα 1-2 χρόνων και ότι για τις περιπτώσεις εκείνες που εξελίσσονται, η πρώτη μικροσκοπική αναγνώριση σοβαρής δυσπλασίας- CIN3, μπορεί να απαιτήσει διάστημα πέντε έως δέκα χρόνια. Φαίνεται ότι αντίστοιχο διάστημα χρειάζεται και η μετάπτωση σε διηθητικό καρκίνωμα.

Ο πρωτοβάθμιος πληθυσμιακός έλεγχος, κυρίως με το τεστ-Παπ οδήγησε στη δραστική μείωση των θανάτων από τη νόσο μέσω της έγκαιρης διάγνωσης των αλλοιώσεων του τραχήλου, κυρίως σε προδιηθητικό στάδιο. Γι’ αυτό και από το 1985 το Ca τραχήλου χαρακτηρίζεται από την παγκόσμια οργάνωση υγείας (ΠΟΥ) ως «δείκτης πρωτοβάθμιας υγειονομικής φροντίδας». Δυστυχώς όμως, η επάρκεια των προγραμμάτων πληθυσμιακού ελέγχου διαφέρει σε πολύ μεγάλο βαθμό από χώρα σε χώρα.

Τα πρόσφατα δεδομένα από μεγάλη επιδημιολογική μελέτη έδειξαν την αιτιολογική συσχέτιση της νόσου με ορισμένους τύπους του ιού HPV (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) [1]. Η διαπίστωση αυτή οδήγησε στην παρασκευή των εμβολίων έναντι των πλέον ογκογόνων HPV υποτύπων 16 και 18 (των λεγομένων high-high risk), με προφανές σκεπτικό την προφύλαξη από την ενεργό μόλυνση και κατ’ επέκταση τον περιορισμό νέων περιστατικών. Στόχος του εμβολιασμού είναι η μείωση των περιστατικών με υψηλόβαθμη προκαρκινική αλλοίωση (δυσπλασία), παρότι στο στάδιο αυτό η δυνατότητα ίασης φτάνει το 100%.

Με τα εμβόλια έναντι του HPV αναπτύσσεται μια πρωτογενής αιτιολογική αντιμετώπιση των προκαρκινικών βλαβών και κατ’ επέκταση των καρκίνων του τραχήλου, προσφέροντας μια εντελώς διαφορετική (προφυλακτική) προσέγγισή της έναντι της νόσου. Το βασικό πληθυσμιακό πλεονέκτημα του εμβολιασμού είναι ότι στις υποανάπτυκτες και στις αναπτυσσόμενες χώρες, που δεν έχουν προγράμματα πληθυσμιακού ελέγχου, προσφέρει μια σχετικά απλούστερη, φθηνότερη και αποτελεσματική μέθοδο πρόληψης του Ca τραχήλου, ενώ στις αναπτυγμένες δρα σαν μια πρώτη γραμμή άμυνας – πρόληψης ελαττώνοντας τα παθολογικά περιστατικά, άσχετα αν αυτά θα διαγνωστούν με τα προγράμματα τεστ-Παπ που δρουν πλέον ως δεύτερη γραμμή άμυνας (πρώιμη διάγνωση).

Ένα ακόμα σημαντικό πλεονέκτημα των συγκεκριμένων εμβολίων είναι ο τρόπος παρασκευής τους. Επειδή περιέχουν μόνο τις ανοσοδιεγερτικές επιφανειακές πρωτεΐνες L1 του καψιδίου του ιού, χωρίς καθόλου ιϊκό DNA, σχηματίζοντας τα λεγόμενα «ιόμορφα σωματίδια ή virus like particles – VLP), είναι μη μολυσματικά, μη ογκογόνα και ασφαλή στη χρήση [2, 3].

Τα μέχρι σήμερα επιστημονικά στοιχεία δείχνουν υψηλή (>90%) προστασία των εμβολίων έναντι υψηλόβαθμων (HGSIL ή CIN 2-3) προκαρκινικών βλαβών του τραχήλου στα πέντε χρόνια, ενώ παρέχουν ισχυρή ένδειξη ότι η διάρκεια προστασίας των εμβολίων θα είναι ακόμα μακρύτερη [4, 5]. Τα ευρήματα αυτά αποτελούν πρώιμες ενδείξεις ότι σε μερικά χρόνια μπορεί να αναμένεται σημαντική μείωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στο γενικό πληθυσμό, όσο ο εμβολιασμός του γυναικείου πληθυσμού 12-26 ετών γενικεύεται.

Βιβλιογραφία:

  1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, Snijders PJ, Meijer CJ; International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):518-27
  2. Berzofsky JA, Ahlers JD, Janik J et al. Progress on new vaccine strategies against chronic viral infections. J Clin Invest 2004;114:450–462.
  3. Modis Y, Trus BL and Harrison SC. Atomic model of the papillomavirus capsid. EMBO J 2002; 21:4754–4762.
  4. Cuzick J. Long-term cervical cancer prevention strategies across the globe. Gynecol Oncol 2010
  5. Romanowski B, et al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet 2009

 

Κίτυ Παυλάκη, παθολογοανατόμος, αναπληρώτρια καθηγήτρια ΕΚΠΑ

Γεώργιος Βοργιάς, γυναικολόγος- ογκολόγος, γυναικολογικό τμήμα, ειδικό αντικαρκινικό νοσοκομείο Πειραιά «ΜΕΤΑΞΑ»